mas allá de ASCO 2014 (2) : La cirugía en GIST metastásico en la era de los TKI (inhibidores de tirosina Kinasa): una identificación de las decisiones cruciales para optimizar los resultados.

22 Jun

 

 

 

 

 

 

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(2)

  • La cirugía en GIST metastásico en la era de los TKI (inhibidores de tirosina Kinasa): una identificación de las decisiones cruciales para optimizar los resultados.

 

 

 

Ricardo J. Gonzalez, MD
 
Miembro Asociado a la Cátedra del Sarcoma del Departamento Moffitt Cancer Center  de Tampa, Florida

 

 

Uso adyuvante de la cirugía en el tratamiento del cáncer metastático

 

Como GIST se ha convertido en un modelo para la terapia dirigida con inhibidores de la tirosina cinasa, nuevas perspectivas han surgido en el uso de estrategias multimodales, en particular con respecto al uso adyuvante de la cirugía en el tratamiento del cáncer metastático .Cuando la resección es una opción viable, los médicos se enfrentan a una serie de opciones y factores. Una revisión de la literatura actual sugiere cómo estos factores inciden en la toma de decisiones clínicas y qué enfoques ayudan a optimizar la gestión en la enfermedad avanzada.

 

 

 

Se le ha llamado una de las áreas críticas de la evaluación en la gestión de tecnologías avanzadas de tumor del estroma gastrointestinal (GIST). El área crítica se refiere a la necesidad de directrices claras sobre el uso de la cirugía en la era TKI y cómo deben ser construidos en el algoritmo de tratamiento. Aunque la cirugía es una parte bien establecida del paradigma en la gestión de los GIST avanzado, todavía tienen muchos temas a tratar y una serie de factores deben tenerse en cuenta para decidir cuándo utilizar la cirugía, que pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse, de cómo el estado mutacional podría afectar a la toma de decisiones, ¿qué estrategias son apropiadas en la enfermedad resistente al imatinib, y cómo la administración puede individualizarse cuando los médicos se enfrentan a la resistencia secundaria a agentes TKI?.

 

Estas consideraciones son esenciales para el tratamiento de GIST metastásico porque el tratamiento médico es sólo una parte de la estrategia de tratamiento óptima. Se recomienda un tratamiento de por vida con el imatinib en pacientes con GIST sensible debido a la mayor probabilidad de progresión de la enfermedad cuando el fármaco deja de administrase. (1)

  Incluso en el contexto de una enfermedad progresiva con imatinib, el grupo de trabajo de la       NCCN: National Comprehensive Cancer Networkrecomienda terapia continua como componente de la mejor atención de apoyo para limitar el crecimiento de clones o tumores sensibles a imatinib. (2)

Otros estudios con TKIs alternativos, incluidos sunitinib y regorafenib, han descrito un papel para estos agentes en el ajuste de la resistencia a imatinib.

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Justificación de Cirugía

 

Numerosos estudios ofrecen datos sobre la justificación de la cirugía, aunque la cirugía sola es de valor limitado en el tratamiento de GIST metastásico recidivante o con intención curativa. Ya en el 2000, por ejemplo, antes de la era de imatinib, un estudio informó que la resección macroscópica completa era posible en sólo el 30% de los pacientes y la supervivencia media de los pacientes tratados con cirugía sola fue 19 meses.(3)

 

Aunque el 80% de los pacientes con enfermedad metastásica muestran alguna respuesta o enfermedad estable en el imatinib, (4,5) una respuesta patológica completa se informó en menos del 5% de los paientes(6, 7).

 

 Por lo tanto, la oportunidad para la combinación de imatinib con la cirugía ha surgido como una estrategia clave.

 

La cirugía también puede ser de beneficio por otra razón: la mayoría de los pacientes con GIST avanzado responden inicialmente al imatinib, pero la mayoría desarrolla resistencia, el tiempo medio a la resistencia es de 2 años(8) y el mecanismo para la resistencia es principalmente a través de mutaciones secundarias en el KIT.

 

Por lo tanto, la justificación del uso de la cirugía, ahora se despliega cada vez más como un tratamiento adyuvante a la terapia de TKI-va mucho más allá del papel tradicional que tenía como una opción paliativa en GIST avanzado metastásico o local. 

 

Con la llegada de los fármacos que se dirigen a la fisiopatología molecular subyacente de GIST, la resección quirúrgica después de la terapia con imatinib o sunitinib puede ser curativa en algunos pacientes con enfermedad avanzada. 

 

Estudios recientes detallan de forma más precisa cómo la cirugía puede ser optimizada como una herramienta adyuvante y nuevos datos sugieren formas en las que el algoritmo de tratamiento ha evolucionado.

 

 

 

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Cirugía Post-imatinib: ¿Cuándo merece la pena?

 


Para abordar esta cuestión,
Mussi et al(9) buscó dos direcciones:

 

1)      Una de las razones para llevar a cabo la cirugía en la mejor respuesta clínica a imatinib es que una reducción de la carga tumoral podría disminuir el riesgo de resistencia secundaria.

2)      La alternativa es que se podría considerar una operación sólo en caso de progresión local con el objetivo de la resección de lesiones que ya han desarrollado resistencia. Secundaria.( 8)

 

Un análisis retrospectivo de 80 pacientes que se sometieron a cirugía para GIST metastásico tras tratamiento con imatinib y que se dividieron en 2 grupos:

(1) aquellos con cirugía en lo mejor de la respuesta clínica y

(2) aquellos con cirugía en la progresión focal. 

 

A los 2 años, la supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 64,4% en el primer grupo y 9,7% en el segundo grupo.

A los 5 años la Supervivencia Global(SO) fue significativamente más corta en el segundo grupo. (82,9% en el primer grupo vs 67,6% en el segundo grupo).

 

La clara diferencia en la supervivencia entre los grupos que se sometieron a la cirugía plantea implicaciones en el momento de la cirugía, así como consecuencias clínicas, especialmente en vista del hecho de que la resistencia secundaria al imatinib es la complicación principal que limita la eficacia a largo plazo de la droga. Esta resistencia está relacionada, al menos en parte, a mutaciones adquiridas que se convierten clínicamente relevantes después de la exposición prolongada al fármaco, un fenómeno que valida la utilidad de la cirugía como parte de una estrategia multimodal para el tratamiento del GIST metastático. 

 

Mussi et al postulan que la peor consecuencia de esta enfermedad persistente es que los GIST con frecuencia desarrollan resistencia secundaria probablemente como resultado de la evolución de las células mutantes. Por lo tanto, la cirugía posiblemente podría prevenir este evento o extirpar el tejido tumoral resistente si se lleva a cabo sobre la progresión clínica. 

 

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Limitaciones de la cirugía

Los autores observaron que la progresión secundaria ocurre generalmente después de 2 años. En este estudio, la mediana de tiempo desde el inicio del tratamiento con imatinib a la cirugía fue de 15 meses en el grupo de la respuesta clínica y de 21 meses en el grupo con enfermedad progresiva, lo que sugiere que la progresión con frecuencia se produjo entre 15 y 21 meses. Sobre la base de esta observación, los autores postulan que la cirugía no debería tener lugar mucho más tarde de 1 año después de la exposición a imatinib, si se logra una respuesta clínica.

 

Los autores reconocen una limitación clave de sus resultados: es difícil decir si la ventaja de supervivencia observada en los pacientes que se sometieron a cirugía en la respuesta clínica se debió a la programación de la cirugía o al sesgo de selección. Esta pregunta debe ser contestada en estudios aleatorizados.

 

 

 

 

En general, se pueden extraer  dos conclusiones de este informe:

 

  • Los pacientes que se someten a cirugía para la enfermedad progresiva focal tienen un beneficio limitado en términos de control de la enfermedad. La cirugía no parece prevenir la progresión generalizada en este grupo y puede ser mejor una segunda línea o tercera línea de tratamiento.

 

 

  • Cirugía para la enfermedad residual en la mejor respuesta clínica sí transmite un beneficio de supervivencia en comparación con los pacientes tratados con imatinib solo. No está claro, sin embargo, en qué medida el diseño no aleatorizado del estudio y el posible sesgo de selección (pacientes con un mejor pronóstico tuvieron una mayor probabilidad de ser seleccionados para la cirugía) fueron factores de confusión.

 

 

 

Que subgrupos de pacientes pueden experimentar una supervivencia prolongada después de un tratamiento agresivo con una combinación de cirugía y terapia dirigida quinasa también ha sido un foco de otros estudios, incluyendo un informe de Raut et al (10), que también observó un papel muy limitado para la cirugía en el tratamiento de pacientes con progresión de la enfermedad generalizada. La categorización de los pacientes sobre la base de extensión de la enfermedad antes de la cirugía, estos autores observaron lo siguiente en su serie de 69 pacientes:

 

  • Los pacientes con GIST avanzado exhibiendo progresión limitada mientras reciben inhibidores de la cinasa han prolongado la supervivencia general después de procedimientos de citorreducción. Aquellos con progresión de la enfermedad por lo general limitada progresaron dentro de los 12 meses de la cirugía.

 

 

  • Pero en el ámbito de la progresión generalizada, la cirugía no tenía mucho que ofrecer. Todos los pacientes con progresión generalizada de  GIST metastásicos a pesar de la terapia sistémica murieron dentro de los 12 meses de la cirugía. Por lo tanto, la cirugía se debe considerar en este grupo en el contexto de la paliación de síntomas.

 

Uno de los enigmas de evaluar si la cirugía es realmente beneficiosa para el ajuste de los GIST metastásico es que se necesita un ensayo clínico aleatorizado. 

 

Sin embargo, los datos retrospectivos han ayudado a proponer una algoritmo (11) para el tratamiento de pacientes cuidadosamente seleccionados que presentan enfermedad estable o progresión radiográfica limitado. 

 

Raut, llegó a las conclusiones antes mencionadas con una categorización de los pacientes en 3 grupos:

 

1.- aquellos con enfermedad estable, definida como las lesiones que aparecen decrecientes o sin cambios en el TAC.

2.- progresión limitada que incluye pocas lesiones que están aumentando en tamaño, pero todavía aparecen resecables en las imágenes y 

3.-  la progresión generalizada que incluye múltiples sitios ampliados de la enfermedad y por lo tanto sólo es posible en las circunstancias de la paliación quirúrgica.

 

 

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Sunitinib

La cirugía en pacientes con enfermedad avanzada en el sunitinib no está bien definida.(11)

 

 Raut et al (13)inscribieron 50 pacientes que se sometieron a cirugía para la enfermedad metastásica, mientras estaban en tratamiento con la segunda línea, sunitinib. Pero a diferencia de la experiencia con imatinib, la respuesta preoperatoria para sunitinib no se correlacionó con la resecabilidad o los resultados después de la cirugía. Aunque la supervivencia libre de progresión SLP y la supervivencia global SG fueron relativamente altas (15,6 y 26 meses, respectivamente), la pregunta sigue siendo si esta es más una indicación de una cuidadosa selección del paciente.

 

 Por lo tanto, Bamboat et al (11) concluyen que la cirugía cito-reductora en los pacientes en segunda línea de sunitinib debe ser individualizada y sopesar la morbilidad asociadas y los tratamientos alternativos.

 

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Regorafenib

También hay interés en el uso de regorafenib en GIST metastásico y / o no resecable, tras fracaso de imatinib y sunitinib. Regorafenib es un inhibidor asociado a múltiples quinasas, incluidos KIT y PDGFR. Debido a que KIT y PDGFR se mantienen como los conductores de GIST después de la resistencia a imatinib y sunitinib, George et al(14) exploraron el uso de la cirujía en 33 pacientes que recibieron al menos 2 ciclos de regorafenib. La mediana de la SLP fue de 10 meses, un resultado alentador que será estudiado más en un ensayo internacional en Fase 3 para determinar si regorafenib es un agente activo en la gestión de forma única en GIST después de la resistencia a imatinib y sunitinib.

 

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Estado Mutación

 


Una evaluación temprana para el estado de mutación es una parte clave del algoritmo en pacientes que están siendo considerados para metastasectomía después del tratamiento con imatinib.

Resistencia primaria al imatinib se define como la progresión radiográfica del tumor (cambios en el tamaño del tumor y la densidad por TAC) durante los primeros 6 meses de tratamiento. 

Resistencia secundaria se produce más tarde (más de 6 meses) y es a menudo el resultado de una segunda mutación en una región diferente dentro del dominio quinasa de KIT y PDGFRA. 

La mayoría de los GIST que se desarrollan resistencia secundaria al imatinib tienen una mutación primaria del KIT exón 11 y a continuación, desarrollan mutaciones en  un exón 13, 14, o 17.(15)

 

Esta cuestión también fue abordada por Chun-Nan et al quien observó que no se encontraron mutaciones secundarias con mayor frecuencia en pacientes con GIST con progresión local después de la cirugía que en aquellos con respuesta.

 

 Por lo tanto, la cirugía puede prevenir el desarrollo potencial de la mutación secundaria(16) en pacientes con GIST con respuesta a imatinib. También se encontraron mutaciones en secundarias en KIT con más frecuencia en los pacientes con mutación primaria del exón 11 que en aquellos con la mutación del exón 9 (38.7% vs 16.7%).

 

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Resección hepática en la época de TKIs

Uno de los problemas aún no suficientemente explorados se refiere al uso de la terapia multimodal que consiste en la hepatectomía y TKIs para GIST metastático.

 

 Aún existe controversia con respecto a las fechas de (resección hepática) sistémica y locorregional combinando terapias (20).

 

 La Red Nacional Integral del Cáncer recomienda la cirugía para el limitado avance de la enfermedad refractaria a la terapia sistémica o tumores localmente avanzados o previamente irresecables después de una respuesta favorable a imatinib. (21).

 

Turley et al(22) recomiendan algunas cuestiones críticas con respecto a las estrategias actuales para minimizar el desarrollo de mutaciones secundarias en KIT, que conducen a la resistencia a los TKI.

 

 Este estudio multi-institucional de la resección hepática informó de una tasa de supervivencia global a los 3 años del 67,4%, con una mediana de supervivencia no alcanza a los 5 años para los que recibieron el tratamiento combinado.

Estrategias actuales para el tratamiento de GIST metastático:

 

La primera, deHaller et al (23):

 

  • Tratar a la recurrencia de GIST con TKIs sistémicos y reservar la cirugía para los pacientes que muestran signos tempranos de resistencia a los TKI como “estancamiento en la reducción del tumor” en la imagen radiográfica.

 

 

La  segunda, de De Matteo et al(24) del MSKCC

 

  • Enfatiza la cirugía para la enfermedad recurrente dentro de los 6 meses de iniciar el tratamiento con TKI para minimizar el riesgo de adquirir mutaciones secundarias responsables de la resistencia los TKI. Detrás de esta estrategia es que, dado que la respuesta de los GIST a imatinib por lo general se estabilia después de 6 meses de exposición a la terapia, la citorreducción tumoral va a retrasar el desarrollo de mutaciones secundarias de KIT.

 

 

Esta directriz propuesta por De Matteo et al es generalmente una buena idea ya que la respuesta a imatinib por lo general hace meseta a los 6-9 meses. 

 

Sin embargo, en algunos casos, la resistencia puede no aparecer hasta 18 a 24 meses por lo que algunos pacientes aún pueden estar respondiendo después de ese tiempo, cuando se prevé que se ha llegado a la “meseta.” Turley et al recomiendan que todos los pacientes con metástasis hepaticas de GIST, deben ser tratados agresivamente tanto con la cirugía como con la terapia de TKI postoperatoria antes de que signos clínicos de la resistencia a TKI se hagan evidentes.

 

FiguraUn algoritmo de tratamiento para los pacientes con GIST recurrente o metastásico

 

 

 

 

 

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Las metástasis hepáticas: Consideraciones adicionales

 

Se podría suponer que los pacientes con una carga de enfermedad mayor deben tener un peor pronóstico. Un estudio realizado por de la Fuente et al, (25) sin embargo, echa por tierra esta idea, ya que comparó la supervivencia global SG en los pacientes que presentan metástasis hepáticas aisladas con la de los pacientes con enfermedad metastásica sincrónica en el hígado y sarcomatosis de GIST. El tratamiento con la terapia de TKI fue similar en ambos grupos. En base a los resultados en 193 pacientes (43 con metástasis hepáticas aisladas y 16 con metástasis sincrónicas en el hígado y sarcomatosis) la supervivencia global fue similar.

También es importante identificar a los pacientes que podrían beneficiarse del uso de quimioembolización hepática

 

Esta es un área donde los datos han sido escasos, según Kobayashi et al.(26), en su informe sobre 110 pacientes encontró que la quimioembolización hepática produjo una respuesta tumoral favorable o enfermedad estable en la mayoría de los pacientes. Los pacientes que parecen beneficiarse de la quimioembolización hepática son aquellos en los que la terapia sistémica convencional ha fracasado. Procedimientos de quimioembolización hepática múltiples y el uso de imatinib pueden producir mejores resultados; factores que afectan negativamente el pronóstico son una gran carga de la enfermedad hepática y la presencia de enfermedad extrahepática.

 

 

 

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El papel de la ablación por radiofrecuencia (ARF)

 

Quimioembolización hepática junto con la ablación por radiofrecuencia, podría considerarse, a falta de mejores métodos de terminología “salvamento” en GIST metastásico. Pueden ser opciones defendibles para los pacientes que no pueden someterse a una resección COMPLETA. La resección puede no ser sostenible debido a la comorbilidad o a que técnicamente la resección no es apropiada debido a la extensión de la enfermedad. Un estudio reciente de Yamanaka (27) llegó a la conclusión que la ARF es factible, segura y eficaz para el tratamiento de las metástasis hepáticas con GIST.

 

 

 

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Conclusión

Un enfoque multimodal para el tratamiento del GIST metastático, incluyendo una justificación para el uso de la cirugía en combinación con la terapia de TKI, es una característica importante del algoritmo de tratamiento emergente en esta configuración. 

 

Los GIST con frecuencia desarrollan resistencia secundaria y la cirugía, bien podría prevenir este evento si se realiza antes o bien podría extirpar el tejido tumoral resistente si se utiliza en la progresión clínica.

 

El momento de la cirugía debe ser individualizado, pero en la mayoría de los casos, no debería ser mucho más tarde de un año después del inicio del tratamiento con imatinib, dependiendo de la respuesta al tratamiento médico. 

 

Se necesitan ensayos aleatorios prospectivos para definir con mayor precisión el papel de la cirugía en GIST metastásico.

 

Referencias : Texto original : http://thegistcancerjournal.org/,

 

puedes ampliar la información en :

 

https://colectivogist.wordpress.com/category/metastasis-de-gist/

 

 

 

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