RELATO DE LA DETERMINACIÓN del riesgo de recurrencia después de la resección del GIST primario

23 Mar

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El riesgo de recurrencia después de la resección del GIST primario: Herramientas disponibles comparadas y contrastadas.

Artículo de Jason S. Gold, MD

Profesor Asistente del Departamento de Cirugía de Harvard Medical school Jefe de Oncología Quirúrgica, Servicio de Cirugía VA Boston Healthcare System Boston, Massachusetts

Predecir la probabilidad de recurrencia de GIST es importante por varias razones: los pacientes pueden ser aconsejados apropiadamente, los candidatos pueden ser seleccionados para la terapia adyuvante postoperatoria, y el médico puede planificar con mayor eficacia la frecuencia de la vigilancia postoperatoria. 

Esta revisión analiza diversos sistemas de estadificación para determinar el riesgo después de la resección del GIST primario localizado. Consideraciones esenciales y estrategias con aplicabilidad a la práctica clínica.

El método óptimo para la estratificación de riesgo para los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) después de la resección de la enfermedad primaria localizada sigue siendo un problema sin resolver. Aunque los nuevos sistemas de clasificación validados se basan en una mejor comprensión de las variables de pronóstico, incluyendo el tamaño del tumor, la actividad mitótica y sitio del tumor, la superioridad de cualquier sistema no se ha establecido firmemente, y es posible que la inclusión de otras variables, tales como la mutación , puede mejorar la utilidad clínica.

La historia de los GIST se divide básicamente en dos épocas-el período anterior a la introducción del inhibidor de la tirosina kinasa (TKI) imatinib y la era post-imatinib, con los datos de estos dos períodos se abre el debate sobre la importancia de las variables clave que afectan al pronóstico.

La evolución en la comprensión de la fisiopatología de la enfermedad y la introducción de tres inhibidores de TKI en el tratamiento del GIST tiende a oscurecer el hecho de que los GIST fueron una vez considerados cánceres intratables en estado metastásico. El efecto increíble que se ve con los inhibidores de las mutaciones específicas que impulsan el desarrollo y la progresión de los GIST ha hecho de  GIST un paradigma para el tratamiento específico de tumores sólidos.

El estándar de oro para el GIST primario localizado es la resección quirúrgica(1). Sin embargo, la recurrencia del tumor se produce en aproximadamente el 40% de todos los  casos(2),  con metástasis en el hígado, el peritoneo o en ambos(3). Casi todos los GIST, con la posible excepción de tumores muy pequeños (<1 cm) , parecen tener el potencial para reaparecer después de la resección quirúrgica. 

Es esencial obtener una estimación válida del riesgo de recurrencia porque el tratamiento con imatinib adyuvante mejora la supervivencia libre de recurrencia(5), y mejora  la supervivencia global  para los pacientes con GIST de alto riesgo tratados durante 3 años de tratamiento con imatinib en comparación con 1 año(6).

Igualmente importante, es la estratificación del riesgo, óptima para identificar a los pacientes con GIST de un bajo riesgo de recurrencia, para evitar la terapia adyuvante y  ser innecesariamente expuestos a efectos secundarios potencialmente adversos.

La actividad mitótica y el tamaño del tumor fueron las primeras variables de pronóstico para predecir la recurrencia , la localización de la zona del tumor es tenida en cuenta poco después. Desde entonces, la importancia relativa de estos factores se ha refinado aún más.

 Los datos sobre la capacidad predictiva de otras variables como la rotura del tumor, y más notablemente la mutación, no estan claras, y por lo tanto la incorporación de estos factores no ha sido universalmente aceptado. A continuación se muestra una cuenta cronológica de la historia de la estadificación del riesgo de GIST con un resumen de la situación actual y de las restantes áreas de controversia.

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Sistemas de estadificación  Taller de NIH en 2001

Los primeros esfuerzos en el desarrollo de sistemas de estadificación de riesgo enfrentan probabilidades difíciles: la rareza del tumor y el reciente reconocimiento de GIST como una entidad patológica distinta se ha traducido en determinar una serie de  variables pronóstico (7).

En 2001 el  Instituto Nacional de Salud (NIH) de los EEUU, hizo recomendaciones a los patólogos para el diagnóstico de GIST y su pronóstico. Los elementos clave del (NIH) se presentaron en varios manuscritos en la edición de mayo 2002 de la revista Patología Humana.

Dos de estas publicaciones permitieron a los patólogos  predecir el riesgo de GISTs(8). Las características morfológicas que habían ganado mayor aceptación en ese momento como predictivos de los resultados fueron el índice mitótico y el tamaño del tumor, y estas variables se incluyeron en los esquemas(9) (Tabla). 

El trabajo de Fletcher et al. propusieron un sistema de clasificación de los tumores,  como “un riesgo muy bajo”, “riesgo bajo “, “riesgo intermedio”, o de “alto riesgo”, basada en el tamaño del tumor y el recuento mitótico solamente.

El artículo de Miettinen et al. tomó nota de la variación potencial de malignidad de los GIST que surgen en diferentes sitios anatómicos y propuso un sistema de clasificación de riesgo de la categorización de los tumores como “probablemente benignos”, “probablemente malignos”, e “incierto o bajo potencial maligno”, basado en el tamaño y la actividad mitótica con criterios ligeramente diferentes para tumores gástricos y tumores intestinales.

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El papel de la mutación

Varios estudios posteriores trataron de evaluar otras variables de importancia en la predicción del riesgo después de la resección completa del GIST primario localizado. Con el aumento de la comprensión de las bases moleculares de los GIST,  incluyendo el reconocimiento de que las mutaciones oncogénicas en KIT y en PDGFRA de GIST  afectaban a la progresión, la relevancia de estas mutaciones con el pronóstico GIST fue estudiado por varios grupos. 

Durante este tiempo, se apreció el papel de las mutaciones KIT o PDGFRA particulares para predecir la respuesta al tratamiento con imatinib. En los ensayos de fase 3 que evaluaron imatinib en el tratamiento del cáncer metastásico, un Gist con mutación de  KIT exon  11 se demostró tener mejor pronóstico de respuesta a imatinib. 

Tumores de tipo salvaje y los tumores con mutación PDGFRA respondieron mal, y los gist con mutación  KIT  exón 9 parecían responder mejor a  dosis más alta de imatinib(10, 11).

En un pequeño estudio realizado por Singer et al., Se estudiaron deleciones y supresiones de KIT  exón 11  para ser asociadas con un peor pronóstico independientemente de  otras variables(12).

El exón 11, codifica para el dominio yuxtamembrana de KIT, que se encarga de inhibir la dimerización del receptor en ausencia de ligando. La presencia de mutaciones en este exón provoca una activación constitutiva del receptor. Podemos encontrar tres tipos de alteraciones. Las más frecuentes son las deleciones intersticiales que suelen afectar la región 5’ del exon (entre los codones 550-560) especialmente a los codones 557 a 559.

 Martín et al. posteriormente afinaron el análisis centrándose en las deleciones en el exón 11 de KIT, especialmente la supresión de los codones 557 y 558 que aumentan las posibilidades de una recurrencia (13).

Este estudio consistió en 162 pacientes identificados en el Registro del Grupo Español para la Investigación del Sarcoma (GEIS), que habían resecado completamente tumores primarios KIT-positivo localizados, mayores de 2 cm.

 La presencia de deleciones de KIT que implican a los aminoácidos 557-558 se asociaron con un mayor riesgo de recurrencia en este análisis univariado, y esta asociación fue independiente del grupo de riesgo de la clasificación de NIH-Fletcher, así como del tamaño del tumor y del índice mitótico en los modelos multivariados.

El valor de la mutación como una variable de pronóstico, sin embargo, no ha sido totalmente reproducible

Un estudio realizado por DeMatteo et al. de 127 pacientes tratados en el Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering (MSKCC) en la época anterior se le dio imatinib como tratamiento adyuvante trató de identificar el impacto relativo de los factores clínico-patológicas en la recidiva en una gran serie de GIST primarios localizados y resecados quirúrgicamente tratados en una sola institución(14).

La actividad mitótica, tamaño del tumor, y la ubicación de cada superviviviente libre de recurrencia se predijo de forma independiente. 

En particular, la alta tasa de mitosis (≥ 5 mitótico figures/50 campos de alta potencia) confirió un índice de riesgo muy grande (14,6).

 Las mutaciones específicas de KIT tenían importancia pronóstica en el análisis univariado. En deleciones específicas que impliquen aminoácidos 557-558 se asociaron con mayor recurrencia (mutaciones PDGFRA no se asociaron con la recurrencia).

Las mutaciones de KIT , sin embargo, no tienen importancia pronóstica independiente en el análisis multivariante.

 Hay varias maneras de explicar los resultados discrepantes entre este estudio y el estudio De Matteo, Martín, así como otros estudios que muestran la mutación como un pronóstico  independiente.

 Un hallazgo interesante, sin embargo, fué que en el estudio DeMatteo, hubo interacciones complejas entre la mutación y sitio del tumor. Curiosamente, las deleciones que implican aminoácidos 557-558 se relacionan con un pronóstico único y equivalente independiente del sitio del tumor  .

 Mientras que los tumores gástricos con estas deleciones tuvieron significativamente peor pronóstico que los otros tumores gástricos, tumores grandes del intestino con estas deleciones tuvieron mejor pronóstico que otros tumores del intestino  (hubo una tendencia hacia un resultado peor para los pequeños tumores del intestino delgado). 

 En el estudio DeMatteo, cuando grandes tumores del intestino delgado fueron retirados del análisis, las deleciones que implican aminoácidos 557-558 se acercan a la significación (p = 0,08) en el modelo multivariado.

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Las modificaciones de los sistemas de estadificación de riesgo del año 2001 de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de los EEUU .

A medida que más se conocía acerca de la importancia relativa de las variables de pronóstico para predecir la recurrencia después de la resección quirúrgica completa de los tumores GIST primarios localizados, varias publicaciones posteriores propusieron modificaciones a los sistemas de estadificación originales del NIH en 2002. Entre ellos, tal vez lo más notable son  las modificaciones de Miettinen del año 2006 y de  Joensuu en 2008 que modificó el sistema original NIH-Fletcher.

Las modificaciones de Miettinen,  que agrupan los tumores según el tamaño, índice mitótico y la localización, (15,16) fueron avaladas por sus estudios sobre 1055  tumores gástricos, 629 tumores del yeyuno e íleon, 144 tumores duodenales, y 111 tumores de recto examinados en el Instituto de las Fuerzas Armadas de Patología (AFIP) en la época anterior a imatinib adyuvante. 

Miettinen clasificó los tumores en varios grupos en función del tamaño y el índice mitótico, y luego documentó el porcentaje de pacientes con enfermedad progresiva en el seguimiento a largo plazo para cada grupo en los distintos sitios del tumor.

 Estos porcentajes fueron luego ampliamente estratificados en grupos de riesgo. Este sistema de estadificación ha sido posteriormente validado con el análisis estadístico formal utilizando conjuntos de datos externos,(2,3,17) y ha sido ampliamente adoptado. Entre los defensores de este sistema son la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) las guías de consenso, 18 de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO)(18) / guías de práctica clínica del Grupo de Trabajo de la Red Europea del Sarcoma(19) y el Colegio de Patólogos Americanos  para el examen de muestras de pacientes con tumor del estroma gastrointestinal (GIST)(20).

Al igual que en la modificación de Miettinen, Joensuu buscó mejorar la capacidad de predicción del sistema de estadficación de riesgo de los NIH-Fletcher con la incorporación de la localización del tumor y las variables  derivadas de la rotura del  tumor(21).

Algunos estudios también indican que la rotura del tumor puede tener importancia pronóstica para predecir la recurrencia del tumor independiente de las otras variables pronósticas importantes. El papel de la rotura del tumor, sin embargo, sigue siendo controvertido. En los estudios en los que se evalúa la rotura del tumor, la rotura es un evento raro. Por otra parte, la rotura espontánea a menudo se incluye junto con la rotura en el momento de la cirugía. La capacidad de discriminar entre la rotura espontánea del tumor y la metástasis peritoneal no siempre es clara.

 De hecho, el pronóstico de los pacientes con rotura del tumor es bastante pobre con todos o casi todos los tumores observados que se repiten. Sin embargo, la validez de la modificación Joensuu posteriormente ha sido establecida(3, 17)

Cabe señalar que un sistema de estadificación TNM (tumor-ganglio-metástasis) para GIST fue desarrollado por el Comité Americano Conjunto sobre el Cáncer (AJCC) y la Unión Internacional Contra el Cáncer también basado en gran medida en los datos de la AFIP, utilizando las variables de tamaño, sitio y actividad mitótica (22). La fiabilidad de este sistema no se  ha demostrado superior a los otros establecidos y mas consensuados(23). 

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Modelos matemáticos para la predicción de la recurrencia de GIST

Identificar el riesgo específico de recurrencia para un paciente determinado tiene relevancia clínica en términos de orientación de los pacientes para la evaluación para el tratamiento adyuvante, y la determinación de la utilidad y la frecuencia de la vigilancia post-operatoria.

 Ninguno de los sistemas de clasificación mencionados fue diseñado para proporcionar un riesgo cuantificable de recurrencia para cada paciente. Por lo tanto los investigadores han intentado diseñar modelos matemáticos para proporcionar estimaciones precisas de  riesgo de recurrencia para pacientes individuales en oposición a su asignación a los grupos de riesgo amplios.

Uno de estos intentos fue el desarrollo de un nomograma para la supervivencia libre de recurrencia después de la resección de GIST localizado primario ( Figura ). 

Un nomograma es una interfaz gráfica para un modelo estadístico usando variables con  importancia pronóstica para predecir el resultado preciso para un paciente. Los nomogramas para la evaluación de los resultados postoperatorios de varios tumores malignos previamente habían sido propuestos por el mismo grupo, y por lo general se encuentran nomogramas para predecir con mayor precisión los resultados en comparación con los sistemas de clasificación convencionales.

 El nomograma se deriva de información sobre 127 pacientes tratados en el MSKCC y validado utilizando cohortes de España (GEIS) y la Clínica Mayo. 

El nomograma GIST utiliza las variables de índice mitótico (con un punto de corte de <5 o ≥ 5 mitosis por 50 campos de alta potencia), el tamaño del tumor (evaluada como una variable continua), y el sitio del tumor para hacer predicciones de 2 años y 5 años la supervivencia libre de recurrencia.

 Las probabilidades de concordancia de los nomogramas fueron estadísticamente mejores que las de los 2  sistemas de estadificación  de los NIH del año 2001 , pero no significativamente diferente de la del sistema de estadificación AFIP-Miettinen.

La probabilidad de concordancia representa la capacidad de predecir el orden de los resultados entre  dos pacientes seleccionados al azar, y por lo tanto una mayor probabilidad de concordancia se asocia con una mejor predicción de los resultados. 

Las predicciones del nomograma de la supervivencia libre de recurrencia también parecían mejor calibradas que las predicciones realizadas con el sistema de la AFIP-Mietinen.

gold_figFigura. Nomograma para predecir las probabilidades a 2 años y la supervivencia libre de recurrencia a los 5 años. Los puntos se asignan para el tamaño, índice mitótico, y el sitio de origen, trazando una línea hacia arriba de los valores correspondientes a la línea de “Puntos”. La suma de estos tres puntos, trazada en la línea “Total de puntos”, se corresponde con las predicciones de 2 años y la supervivencia libre de recurrencia a los 5 años. (De: Gold JS et al Lancet Oncology 2009; 10:1045-1052.).

Otro esfuerzo de generar riesgos numéricos de la recurrencia posoperatoria para los pacientes individuales con GIST fue propuesta por Joensuu et al3 :

Este método de estimación del riesgo de recurrencia se basa en un análisis combinado de 10 series basadas en la población de pacientes con GIST operable que no recibieron imatinib adyuvante después de la cirugía. Más de 2.500 pacientes con GIST se incluyeron en este análisis. Es importante destacar que la ruptura del tumor está como una categoría separada. La mayoría de otros sistemas sólo señalan la ruptura del tumor como de alto riesgo, este sistema integra rotura del tumor en la evaluación del riesgo. Este artículo fue publicado en The Lancet Oncology, el 7 de diciembre de 2011

 La capacidad predictiva de su modelo se evaluó mediante las características de funcionamiento del receptor y se compara con la de los NIH-Fletcher, la Joensuu modificado, y los sistemas de estadificación del riesgo AFIP-Miettinen utilizando una serie basada en la población separada de 920 pacientes con GIST.

 Se encontró que el rendimiento de su modelo es superior a los otros sistemas de estadificación evaluados. Una característica potencialmente atractiva de este modelo es que la actividad mitótica es factor como una variable continua en comparación con el nomograma MSKCC, donde el recuento de mitosis situa en el punto de 5 mitosis por 50 campos de alta potencia las diferentes evaluaciones de riesgo. Sin embargo la capacidad predictiva del nomograma no se comparó con su modelo.

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Resumen

A pesar de que la recurrencia del tumor es un evento común en pacientes que han sido sometidos a la resección quirúrgica del GIST primario localizado, los esquemas de estadificación del riesgo que han surgido pueden ayudar a proporcionar determinaciones fiables de la probabilidad de recurrencia en ausencia de imatinib adyuvante. 

El uso de estos modelos puede ayudar a guiar el uso apropiado del tratamiento adyuvante sistémico y reducir la probabilidad de un tratamiento excesivo. 

Las estimaciones más precisas para el riesgo de recurrencia de GIST probablemente se logran cuando se basa en el tamaño del tumor, la actividad mitótica, y el sitio del tumor

El papel de la rotura del tumor y las mutaciones genéticas en las predicciones de valoración del riesgo sigue siendo controvertido

De los diversos esquemas de estadificación del riesgo, el sistema de la AFIP-Miettinen es actualmente el más ampliamente utilizado.

Modelos matemáticos, como el nomograma MSKCC y los mapas de calor de Joensuu, sin embargo, pueden proporcionar más precisión en el riesgo de recurrencia individual para cada paciente.

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Referencias

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TABLAS COMPLETAS de predicción del riesgo de recurrencia en nuestra página web:

 http://www.gisespaña.es/Ventanas/pronostico-evaluacion.htm

y en el siguiente informe en PDF:

INFORME DEL PATOLOGO

DOCUMENTO DE:

lrglogo1-copy (1)

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