GIST con mutaciones D842V en el exon 18 de PDGFRA

22 Dic
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Figura 1 . Las mutaciones de KIT DE o PDGFR  que se encuentran en los GIST se localizan en ciertos exones (exones 8, 9, 11, 13 o 17 en el kit, 12, 14, o 18 en PDGFR).

1) Si bien los Gist con mutaciones D842V en  PDGFRA   tienden a ser menos agresivos y a menudo se curan mediante cirugía, esto no ocurre siempre.  Aquellos que se han extendido más allá del tumor primario y son inoperables necesitarán un oncólogo experto y, probablemente, un fármaco de ensayo clínico. En resumen, las características físicas y químicas de esta mutación en particular interfieren con la unión de la mayoría de los fármacos  los disponibles en el mercado (fármacos que bloquean kit y PDGFRA) de TKI( tirosina kinasa).

2.- Hay un  ensayo clínico ( no disponible en España) de un medicamento (Crenolanib) que inhibe teóricamente D842V PDGFRA.  Aquí está el enlace:

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01243346?term=gastrointestinal+stromal+tumor&recr=Open&no_unk=Y&rank=19&recr_open=&excl_unk=

3) Un nuevo y potencialmente importante nuevo ensayo clínico de combinación de Gleevec y MEK162 se acaba de abrir en el Memorial Sloan Kettering en Nueva York (EEUU).  Aunque el Gleevec no será capaz de bloquear el mutante D842V PDGFRA, la droga MEK162 podría ser capaz de hacer el trabajo.

 Aquí está el enlace:

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01991379?term=gastrointestinal+stromal+tumor&recr=Open&no_unk=Y&rank=5&recr_open=&excl_unk=

4) Un medicamento llamado ponatinib tiene justificación teórica para bloquear D842V PDGFRA. Esta droga, sin embargo, se encuentra actualmente en un compás de espera por la FDA de (EEUU) ya que los pacientes tenían un riesgo inesperadamente alto de accidente cerebrovascular y de eventos cardiovasculares.

La situación de esta droga podría cambiar y podría estar disponible de nuevo una vez que la FDA de (EEUU)  haya solucionado  los problemas de seguridad.

5) Tambien hay que considerar los ensayos de combinación que bloquean PI3K y MEK (alguno de ellos disponible en España).

¿QUE ES LA MUTACIÓN D842V en el exon 18 de alfa PDGFRA?

ENTREVISTA a  Abhijit Ramachandran. Sr. Ramachandran , Gerente del Proyecto de AROG Pharmaceuticals, LLC. Comenzó su carrera como analista de investigación de la compañía de la hermana de AROG Dava Oncología LP y participó sus ensayos clínicos.Maneja la estrategia de desarrollo pre-clínico y clínico para crenolanib, que está siendo evaluado en ensayos clínicos para pacientes con GIST con mutaciones D842V y en pacientes con glioma. Es Ingeniero Biomédico con un enfoque en la secuenciación de genes y Terapéutica del Cáncer de la Universidad de Texas en Arlington.

Entrevista realizada por Marina Symcox, PhD (http://www.gistsupport.org)

1. ¿Cuáles son las funciones de PDGFR y PDGFRß en los tejidos normales?

Los receptores de Crecimiento Derivado de Plaquetas-Factor estimulan el crecimiento de varios tipos de células, en particular en los tejidos conectivos. Ellos son parte de una familia más grande de proteínas llamadas “receptores de tirosina quinasas.” Hay dos formas distintas del receptor PDGFR (alfa PDGFR, a veces abreviado como PDGFRA) y PDGFRß (beta PDGFR, a veces abreviado como PDGFRB). Estos receptores, situados en la membrana exterior de una célula, se activan después de la unión a un grupo de factores de crecimiento secretados en el tejido, colectivamente denominado “-factor de crecimiento derivado de plaquetas.” Tras la activación, los receptores desencadenan una cascada de eventos químicos dentro de un de células que apoyan su crecimiento.

El factor de crecimiento PDGF, que controla la función del receptor, se encontró originalmente en plaquetas y normalmente juega un papel para facilitar la curación de las heridas. El PDGFR receptor se expresa en ciertas células del sistema nervioso, y es necesario para el el desarrollo embrionario temprano. El PDGFRß receptor se expresa en las células que forman las paredes de los vasos sanguíneos. PDGFRß juega un papel importante en la angiogénesis (formación de vasos sanguíneos).

2. ¿Que anormalidades se asocian a los receptores de PDGF vinculados a GIST u otras enfermedades humanas?

Demasiadas señales generadas por  los receptores de PDGF pueden causar enfermedades, incluyendo varias formas de cáncer. En algunas enfermedades, los receptores de PDGF son muy abundantes en la superficie de una célula, de forma que su señal colectiva es sumamente fuerte.Alternativamente, cantidades excesivas de PDGF factor de crecimiento pueden ser liberados en el tejido, que conduce a una activación excesivamente alta de los receptores. Estos mecanismos se observan en el sarcoma de Ewing y glioma. PDGFRß es importante para la angiogénesis, y se sobreexpresa en el tejido de soporte de un número de tumores sólidos, incluyendo cáncer de mama, cáncer de ovario y cáncer de pulmón que conduce a la progresión del tumor.

 Un pequeño porcentaje de los tumores del estroma gastrointestinal (5-7%) albergan mutaciones en el gen de ADN para PDGFR. En los GIST, la proteína PDGFR  de su gen dañado transmite señales continuas para el crecimiento celular, incluso cuando los factores de crecimiento están ausentes. El resultado es la señalización para el crecimiento incontrolable que apoya el desarrollo del tumor.

3. Por favor compare GIST PDGFR-mutante frente-KIT mutante en GIST.

PDGFR y PDGFRß comparten similitudes físicas extensas con KIT, otro receptor de tirosina quinasa que cuando se desarrolla anormalmente produce  GIST. Sin embargo, los receptores de PDGF son distintos del KIT de manera importante. Sus funciones específicas en el cuerpo son diferentes a los de KIT. Los Receptores PDGF y el kit no responden a un mismo conjunto de factores de crecimiento.

La mayoría de los casos de GIST (> 80%) expresan KIT mutado, mientras que el 5-7% presentan PDGFR mutado, y el resto (15%) de los tumores no tienen mutaciones ni en KIT ni en PDGFR. Los tumores primarios de Gist albergan una mutación en uno de los dos genes de receptores, pero no en ambos, ya que cada uno es una ruta alternativa que conduce a consecuencias similares de crecimiento celular incontrolable.

Estudios recientes han demostrado que, si bien existen similitudes entre  los GIST con PDGFR-mutante y KIT mutante en el nivel molecular, existen  una serie de diferencias entre estos tumores. GIST con mutaciones de PDGFR se producen casi exclusivamente en el (estómago) ubicación gástrica. La mayoría de estos tumores se presentan morfología “epitelioide” y tienen menores tasas de división celular. A menudo, los GIST PDGFa mutantes siguen cursos clínicos más indolentes.

Las mutaciones del gen PDGFR que ocurren en GIST apuntan por lo general a mutaciones y deleciones.A menudo son análogas a las mutaciones observadas para el receptor KIT, aunque el sistema de numeración “exón” que designa la ubicación es ligeramente diferente para cada receptor.

4. ¿Cuál es la importancia de la mutación D842V PDGFR en GIST? ¿Existe una mutación análoga del KIT ligado a la enfermedad humana?

La mutación D842V en el exón 18 representa aproximadamente el 60% de todas las mutaciones PDGFR conocidos en los GIST primarios. Esta mutación confiere resistencia primaria a los inhibidores de la tirosina quinasa disponibles comercialmente (TKIs). Además, otros GIST con mutaciones primarias sensibles a TKIs pueden adquirir una mutación D842V secundaria durante el curso de la terapia, y estos también se vuelven resistentes.

La mutación D842V en PDGFR es homóloga a la mutación D816V del KIT. KIT DE D816V no se observa en los tumores GIST primarios pero surge durante el curso de la terapia de TKI como una mutación secundaria adquirida causando resistencia a imatinib y sunitinib. Ambas mutaciones afectan el mismo residuo de ácido aspártico que se conserva en las regiones análogas de PDGFa y receptores KIT, lo que sugiere una base estructural común para la resistencia.

5. ¿Cuál es el protocolo de gestión clínica actual para GIST-D842V mutante?

La cirugía sigue siendo el tratamiento de elección para los GIST localizados. GIST recurrentes o inoperables requieren terapia sistémica de fármacos con un TKI. Sin embargo, los pacientes con GIST que albergan la mutación D842V PDGFRa probablemente experimentarán resistencia temprana al imatinib y sunitinib.

Los pacientes con GIST inoperable-D842V mutante pueden optar a participar en los ensayos clínicos, o consultar con un centro experto en sarcomas.

6. ¿Por qué es la mutación D842V PDGFRa es resistente a los tratamientos con TKI(tirosina kinasas)

La mutación D842V puede interferir con el movimiento de “bucle de activación” del receptor de un pequeño bucle estructural que se balancea físicamente en posiciones “cerradas” “abiertas” o como un mecanismo para controlar la actividad de señalización del receptor. El bucle de activación se encuentra cerca del sitio donde se une al imatinib. La mutación D842V puede reducir el acceso de imatinib a su sitio de unión.

7. ¿están surgiendo estrategias experimentales que pueden beneficiar a los pacientes con GIST PDGFRa D842V-mutante?

El crenolanib, fármaco en investigación (CP-868, 596) es un inhibidor muy selectivo y potente  tanto PDGFR y PDGFRß, que es 100-500 veces más potente en la inhibición de PDGFR y PDGFRß que el imatinib o sunitinib. Crenolanib ha demostrado actividad preclínica contra ambas mutaciones D842V primaria y secundaria en los experimentos realizados por el Dr. Michael Heinrich en la Oregon Health Sciences University. Un ensayo clínico de fase II (NCT01243346) está diseñado para evaluar la eficacia antitumoral de crenolanib en los GIST que albergan la mutación D842V PDGFR.

Los anticuerpos monoclonales en investigación tales como IMC-3G3 reconocen y se unen a la región extracelular de los receptores de PDGF, las partes de los receptores que se proyectan fuera de una célula. Las acciones de los anticuerpos contra el PDGFR no deberían verse afectadas por la mutación D842V ya que los anticuerpos no se unen cerca de la mutación D842V, que se encuentra en la región del receptor que se extiende hasta el interior de una célula.

Otras estrategias incluyen fármacos dirigidos a las vías dirigidas de PDGFR tales como inhibidores de la PI3K/mTOR o medicamentos que aceleran la destrucción física de PDGFR, como los inhibidores de HSP90.

8. ¿Cuándo debe un  paciente sospechar que él / ella puede tener un GIST PDGFRa D842V-mutante?

PDGFR-D8423V mutante GIST se puede sospechar en múltiples niveles, incluyendo la resistencia inicial a imatinib y sunitinib.

  • Anatómicamente, aproximadamente el 90% de los GIST PDGFR-mutantes surgen en el estómago, mientras que las mutaciones KIT de los GIST se producen a lo largo del tracto gastrointestinal.
  • GIST PDGFR-mutantes suelen mostrar la morfología celular epitelioide, mientras que la mayoría de los GIST-KIT mutante tienen una forma de células fusiformes.
  • Mientras KIT (CD117) expresión es muy fuerte en la mayoría de los tumores de KIT mutante, hasta el 40% de los tumores PDGFR-mutantes son débiles o negativos para KIT DE expresión.

Es necesaria la secuenciación directa de ADN para confirmar la mutación D842V. Se han observado varios tipos diferentes de mutaciones en el exón 18, donde se encuentra la mutación D842V. El tratamiento adecuado varía de acuerdo con la identidad exacta de la mutación, ya que no todas las mutaciones en el exón 18 son totalmente resistentes a los TKIs. Algunos métodos de mutación disponibles, tales como la desnaturalización HPLC proporcionar información acerca de dónde se encuentra una mutación (es decir, la ubicación exón), pero no prueban directamente  que  mutación es. La secuenciación del ADN caracteriza explícitamente la naturaleza exacta de la mutación.

fuente

GSI-logo

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