¿Cuáles son los resultados actuales de los tumores del estroma gastrointestinal avanzados: ¿quiénes son los supervivientes a largo plazo tratados inicialmente con imatinib?

13 Nov
OLYMPUS DIGITAL CAMERA
Oncología Médica© El Autor (s) 201310.1007/s12032-013-0765-7
Documento original:
http://link.springer.com/article/10.1007/s12032-013-0765-7/fulltext.html

Piotr Rutkowski 1   , Jolanta Andrzejuk 1 , Elżbieta Bylina 1 , Czesław Osuch 2 , Tomasz Switaj 1 , Anna Jerzak vel Dobosz 3 , Urszula Grzesiakowska 4 , Monika Jurkowska 5 , Agnieszka Wozniak 6 , Janusz Limon 7 , Maria Dębiec-Rychter 8 y Janusz A . Siedlecki 9

(1)
Departamento de tejido / hueso del sarcoma y melanoma Soft, Centro Maria Sklodowska-Curie Memorial de Cáncer y el Instituto de Oncología, Roentgena 5, 02-781 Varsovia, Polonia
(2)
Departamento de Cirugía General, Universidad Jagellónica, Kopernika 40, 31-501 Cracovia, Polonia
(3)
Departamento de Patología, Centro Maria Sklodowska-Curie Memorial de Cáncer y el Instituto de Oncología, Roentgena 5, 02-781 Varsovia, Polonia
(4)
Departamento de Radiología, Centro Maria Sklodowska-Curie Memorial de Cáncer y el Instituto de Oncología, Roentgena 5, 02-781 Varsovia, Polonia
(5)
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Instituto de Reumatología, Spartanska 1, 02-637 Varsovia, Polonia
(6)
Laboratorio de Oncología Experimental, Universidad Católica de Lovaina, Herestraat 49, Nota 815, 3000 Lovaina, Bélgica
(7)
Departamento de Biología y Genética, Universidad de Medicina de Gdansk, Debinki 1, 80-211 Gdansk, Polonia
(8)
Centro de Genética Humana de la Universidad Católica de Lovaina, Herestraat 49, Nota 815, 3000 Lovaina, Bélgica
(9)
Departamento de Biología Molecular, Centro de Maria Sklodowska-Curie Memorial de Cáncer y el Instituto de Oncología, Roentgena 5, 02-781 Varsovia, Polonia

Abstracto

La introducción de imatinib a la práctica clínica ha revolucionado la terapia de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST avanzados), pero sus resultados a largo plazo han sido actualizados. Hemos intentado identificar los factores relacionados con la supervivencia a largo plazo. Hemos analizado los datos de 430 pacientes con GIST inoperable / metastásico / recurrente tratados con imatinib en  centros de referencia, se avaluaron los factores que influyen en la supervivencia general a largo plazo (OS), y se compararon los resultados en los tres períodos de la iniciación de la terapia con imatinib durante una década (2001-2003, 2004-2006, 2007-2010).Durante los períodos de tiempo analizados, hemos encontrado una disminución en la medida de mayor tamaño del tumor en el inicio de la terapia con imatinib: 90,5 mm (2001-2003) frente a 74 mm (2004-2006) frente a 58 mm (2007-2010) ( p  = 0,002).La supervivencia libre de progresión Mediana (PFS) en primera línea de imatinib fue de 37,5 meses, sin que haya diferencias en la (PFS) entre los tres grupos. La mediana de (OS)  fue de 5,8 años, la tasa de OS  a los 8 años fue del 43%, y no hubo diferencia en la OS  para los pacientes tratados en los periodos de tiempo analizados.

Buenos factores pronósticos que afectan a la OS han sido los siguiente: La cirugía de la enfermedad residual, estado inicial funcional 0/1, el nivel de albúmina basal normal, y la presencia del exón 11 en las mutaciones de  KIT . La mediana de OS actual en GIST avanzado alcanza los 6 años. Los supervivientes a largo plazo se han caracterizado por tumores máximos más pequeños al inicio imatinib, buenos resultados de los análisis de sangre, un mejor estado funcional y la extirpación quirúrgica de la enfermedad residual. Esta última opción puede reducir el impacto del tamaño del tumor e igualar los resultados a largo plazo de la terapia en los últimos diez años de la introducción de imatinib. Después de la introducción de las líneas subsiguientes de la terapia (como sunitinib), el efecto del estado mutacional primario en el largo plazo OS es también menos visible.

Introducción

La introducción de imatinib al tratamiento de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST avanzados) ha mejorado notablemente los resultados de estos tumores [ 1 , 2 ].Imatinib como tirosina kinasa inhibidor inhibe KIT / PDGFRA (crecimiento derivado de plaquetas receptor del factor alfa) y sus vias de señalización  en las células GIST, es actualmente el estándar de cuidado en el tratamiento de primera línea de los tumores inoperables y / o metastásico [ 3 ], y se convirtió en el modelo de terapia dirigida de tumores sólidos. Su eficacia también se ha demostrado recientemente en el tratamiento adyuvante después de la resección de tumores de alto riesgo primarios [ 4 , 5 ]. Sin embargo, una mayoría de los pacientes finalmente desarrollan resistencia clínica a imatinib. En los últimos años, se han logrado importantes avances en el esclarecimiento de los mecanismos de progresión de la enfermedad y la resistencia al imatinib como mutaciones secundarias en KIT y / o dominios PDGFRA quinasa. Actualmente, el fármaco de segunda línea única aprobada es sunitinib, un agente de objetivos múltiples [ 6 ]. Por otra parte, un número de inhibidores de tirosina quinasa de nueva generación (como regorafenib, registrado recientemente en EE.UU.), solo o en combinación, se están evaluando en la actualidad junto con las opciones de tratamiento alternativa a la inhibición de la vía de señalización de KIT [ 7 ].

Hay pocos datos sobre los resultados a largo plazo de los GIST metastásico fuera de los ensayos clínicos en la práctica habitual. El objetivo de esta gran serie contemporánea de GIST inoperable / metastásico fue identificar los factores relacionados con la supervivencia libre de progresión (PFS) y y la supervivencia global (OS) de los pacientes que inician tratamiento con imatinib, así como para tratar de identificar los factores relacionados con el subgrupo de pacientes con supervivencia a largo plazo.

Pacientes y métodos

Pacientes

En este estudio observacional, analizamos prospectivamente los datos de 430 pacientes consecutivos tratados inicialmente con mesilato de imatinib (según registro aprobado), debido a  GIST inoperable y / o metastásico histológicamente confirmado, GIST CD117-positivo, que fueron tratados o referidos al centro de referencia del sarcoma  dentro del marco del Registro de GIST de la Clínica polaca desde el 1 de septiembre de 2001 al 31 de diciembre 2010. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado para el estudio. El estudio ha sido aprobado por el Comité de Bioética local de acuerdo con las Buenas Guías de Práctica Clínica.La distribución de los datos clínicos y patológicos de los pacientes incluidos en el estudio se enumeran en la Tabla  1 .Había 226 hombres y 204 mujeres, con edad promedio al inicio del tratamiento con imatinib de 58 años (rango 15-89).

Tabla 1
Características de los 430 pacientes tratados inicialmente con imatinib debido a GIST avanzado
Características clínico-
Número de pacientes
Número total de pacientes
430 (100%)
Edad (años) al inicio de la terapia con imatinib
 Mediana (rango) significa
58 (15-89) 57
 ≤ 40
42 (9,8%)
 > 40
388 (90,2%)
Género
Mujeres
204 (47,4%)
 Hombres
226 (52,6%)
El período de la iniciación de la terapia con imatinib (años)
 2001-2003
100 (23,3%)
 2004-2006
166 (38,6%)
 2007-2010
164 (38,1%)
Sitio de tumor primario
 Estómago
151 (35,1%)
 Duodeno
23 (5,4%)
 Intestino delgado
179 (41,6%)
 Intestino grueso / recto
34 (7,9%)
 Otros o por vía intraperitoneal con origen primario desconocido
43 (10,0%)
El diámetro máximo del tumor mayor (mm)
 Mediana (rango)
73 (10-400)
 ≤ 50
108 (25,1%)
 > 50-100
105 (24,4%)
 > 100
118 (27,4%)
 Datos no disponibles
99 (23,0%)
La resección de la enfermedad residual durante el tratamiento con imatinib
 Sí
94 (21,9%)
 No
336 (78,9%)
La presencia de metástasis hepáticas en el momento imatinib inicio
 Sí
220 (51%)
 No
210 (49%)
Genotipo del tumor a
 KIT exón 11
139 (63,2%)
 KIT exón 9
29 (13,1%)
 Tipo salvaje
34 (15,5%)
 PDGFRA exón 18 D842V
9 (4,1%)
 Otro
9 (4,1%)
Nivel de albúmina basal
 Baja (<35 g / l)
58 (13,5%)
 Normal (> 35 g / l)
230 (53,5%)
 Datos no disponibles
142 (33,0%)
Nivel de hemoglobina basal
 Baja (<11 g/100 ml)
65 (15,1%)
 Normal (≥ 11 g/100 ml)
278 (64,7%)
 Datos no disponibles
87 (20,2%)
Recuento basal de neutrófilos
 Alta (> 5 × 10 9 / l)
72 (16,7%)
 Normal (<5 × 10 9 / l)
262 (60,9%)
 Datos no disponibles
96 (22,3%)
Estado funcional (puntuación OMS)
Malo ≥ 2
75 (17,5%)
 Bueno <2
272 (63,2%)
 Datos no disponibles
83 (19,3%)
El estado mutacional se evaluó en 220 casos

Todos menos ocho pacientes (que comenzaron la terapia de imatinib 800 mg / día) fueron tratados con imatinib en dosis inicial de 400 mg al día. Todos los pacientes fueron seguidos cuidadosamente con un tiempo medio de seguimiento de los supervivientes de 51 meses. La respuesta objetiva del GIST a la terapia con imatinib fue evaluado con exámenes de TC serie (realizada cada 2-3 meses), de acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.0 [ 8 ].En caso de duda de la progresión de la enfermedad, los criterios de Choi adicional se aplicaron [ 9 ]. En el caso de la progresión o toxicidad inaceptable (tres casos), los pacientes fueron tratados con imatinib a las dosis más altas (600-800 mg al día) o la terapia se cambió inmediatamente al sunitinib. Ciento ochenta y ocho pacientes que evolucionan a partir de entonces fueron tratados con sunitinib (desde 2005).Posteriormente, los pacientes fueron tratados de acuerdo a la decisión del médico tratante, ya sea con mejor atención de apoyo, terapia experimental (nilotinib o regorafenib), el uso no aprobado de sorafenib, reintroducción de imatinib, o quimioterapia.

El equipo multidisciplinar evaluó la posibilidad de tratamiento quirúrgico de las lesiones residuales (hígado y / o metástasis intraperitoneales), que había sido estimados como resecable después de la respuesta máxima a imatinib (como se describió anteriormente) [ 10 ].

El cribado genómico se llevó a cabo para detectar la presencia de  mutaciones KIT (exones 9, 11, 13, y 17) o PDGFRA (exones 12, 14, y 18)  en los genes seleccionados al azar de 220 casos[ 11 ].

Los análisis estadísticos

Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa estadístico R 2.10.1. 1Para el análisis de supervivencia, el estimador de Kaplan-Meier se utilizó con las pruebas de log-rank para la comparación de dos variables. El objetivo primario del estudio fue evaluar el sistema operativo de los GIST avanzado tratados inicialmente con imatinib, así como para identificar los factores relacionados con un mayor tiempo de sistema operativo. Los objetivos secundarios fueron estimar la supervivencia libre de progresión (PFS) en tratamiento con imatinib y describir los factores relacionados con la mejora del tiempo de PFS. La supervivencia global a largo plazo OS en tiempo se calcula a partir de la fecha del inicio del tratamiento con imatinib a la fecha más reciente de seguimiento o la muerte. El tiempo de supervivencia libre de progresión PFS se calculó a partir de la fecha del inicio del tratamiento con imatinib a la fecha  más reciente de seguimiento, o la progresión o muerte debido a la enfermedad. La supervivencia se evaluó con respecto a las siguientes variables: datos demográficos (edad al inicio del tratamiento con imatinib ≤ 40 o> 40 años, género), el período de iniciación de la terapia con imatinib (2001-2003 vs 2004-206 vs 2007 -2010), el genotipo del tumor primario ( KIT exón 11, KIT exón 9, PDGFRA exón 18 mutaciones D842V, tipo salvaje, y otros casos), el diámetro máximo del tumor más grande en el inicio de imatinib, la presencia o ausencia de metástasis hepáticas,  sitio del tumor primario  (gástrico vs vs duodeno del intestino delgado o yeyuno-íleon vs intestino grueso frente a otro, o por vía intraperitoneal con origen primario desconocido), inicial (1-7 días antes del inicio del tratamiento con imatinib) nivel de albúmina (bajo <35 g / l frente a> 35 g / l), base (1-7 días antes del inicio del tratamiento con imatinib) Nivel de hemoglobina normal (bajo <11 g/100 ml o normal ≥ 11 g/100 ml), base (1-7 días antes inicio de la terapia con imatinib) ,recuento de neutrófilos (alto> 5 × 10 9 / l vs normal <5 × 10 9 / l), base (1-7 días antes del inicio del tratamiento con imatinib) estado funcional según la Organización Mundial de la Salud (OMS) (buena: 0-1 vs mala ≥ 2), y el hecho de la resección de la enfermedad residual GIST durante la terapia con imatinib. En el análisis multivariante de los factores asociados con PFS, se utilizaron modelos de riesgo proporcional de Cox, aplicando el procedimiento de construcción del modelo escalonado que incluye todas las covariables significativas al nivel del 20% en el análisis bivariado. El mejor modelo se basó en el criterio de Akaike. Se consideraron estadísticamente significativas las diferencias si los p valores fueron <0,05.

Resultados

Clínico-patológicos y datos de mutaciones

Durante los períodos de tiempo analizados, hemos encontrado disminución en la medida del mayor tamaño del tumor en el inicio de la terapia con imatinib: 90,5 mm (2001-2003) frente a 74 mm (2004-2006) frente a 58 mm (2007-2010) ( p  = 0,002).

La distribución de los pacientes de acuerdo con el estado mutacional del tumor se muestra en la Tabla  1 . En total, el 85% de los casos reveló una mutación KIT o PDGFRA  (63% exón-11 KIT , 13%-exón 9 de KIT , 4,1%-el exón 18 PDGFRA D842V, y el 4,1%, otros tipos de mutación).

La supervivencia libre de progresión de la terapia con imatinib

Se observó progresión de la enfermedad durante el tratamiento con imatinib en 246 casos (57%). 

La supervivencia libre de progresión Mediana (PFS) en primera línea de imatinib fue de 37,5 meses.Las tasas de supervivencia libre de progresión  PFS a los 5 y 8 años fueron del 37% y 27%, respectivamente.

No hemos observado diferencias significativas en la PFS entre los tres períodos analizados de tiempo (Fig.  1 ).

/static-content/images/549/art%253A10.1007%252Fs12032-013-0765-7/MediaObjects/12032_2013_765_Fig1_HTML.gif
. Figura 1
La supervivencia libre de progresión en función de periodos de tiempo de inicio de la terapia con imatinib
En el análisis univariante, los siguientes factores correlacionados con más corto PFS (Tabla  2 a): falta de resección de la enfermedad residual durante la terapia con imatinib, tumor primario situado en el duodeno o por vía intraperitoneal con origen primario desconocido, el diámetro máxima del tumor del tumor más grande> 100 mm , la mutación del tumor que no sea KIT exón 11, la edad más temprana, el nivel de albúmina basal bajo, alto conteo de neutrófilos basal, hemoglobina basal baja y mal estado general.
Tabla 2
El análisis univariante de PFS (a) y la OS (b) en la cohorte completa de pacientes

TABLA 2 COMPLETA EN TEXTO ORIGINAL

http://link.springer.com/article/10.1007/s12032-013-0765-7/fulltext.html
Factor
Subgrupo
SLP (meses)
5 años de PFS
IC del 95%
8 años de PFS
IC del 95%
pvalor
Mediana
IC del 95%
(A)
Género
Mujer
43.6
33,0-49,4
37.7
30,7-46,4
30.6
23,6-39,7
0.508
Hombre
34.8
28,4-45,2
36.2
29,6-44,2
24.1
17,7-32,6
Edad
≤ 40
23.7
15,4-66,8
32.9
20,4-53,1
20.3
9,6-42,8
0.246
> 40
38.8
32,3-47,3
37.4
32,1-43,4
28.0
22,8-34,4
El período de la iniciación de la terapia con imatinib (años)
2001-2003
45.3
36,4-66,7
42.3
33,3-53,7
32.5
24,1-44,0
0.273
2004-2006
39.6
30,8-50,2
35.8
28,5-44,8
24.5
17,9-33,6
2007-2010
30.0
26,3-42,3
38.1
30,0-48,5
38.1
30,0-48,5
La resección de la enfermedad residual durante el tratamiento con imatinib
NA
64.9-NA
62.2
52,1-74,4
50.4
39,4-64,6
<0,001
No
27.5
24,2-34,1
29.0
23,8-35,4
19.7
14,8-26,3
Sitio de tumor primario
Estómago
35.5
7,4-38,5
42.1
33,9-52,3
31.8
23,5-43,0
Duodeno
21.2
8.13-NA
12.6
2,3-69,1
12.6
2,3-69,1
0.0002
Intestino delgado
40.9
33,6-48,1
35.8
28,7-44,7
25.4
18,4-35,0
Intestino grueso / recto
66.6
45.2-NA
59.1
42,4-82,3
47.3
30,0-74,4
Otros o por vía intraperitoneal con origen primario desconocido
15.9
7,4-38,5
15.8
6,6-38,1
11.9
4,2-33,8
La presencia de metástasis hepáticas en el momento imatinib inicio
40.7
33,2-50,9
37.1
30,5-45,1
23.8
17,6-32,2
0.858
No
33.0
27,8-45,4
36.7
29,8-45,3
31.3
24,3-40,3
El diámetro máximo del tumor mayor (mm)
≤ 50
56.5
44,9-86,4
49.1
38,4-62,6
31.9
21,2-48,0
0.003
> 50-100
66.6
43.6-NA
53.2
43,0-65,8
39.0
28,5-53,6
> 100
27.3
21,8-40,9
27.8
19,8-39,2
21.8
14,3-33,1
Genotipo del tumor
Tipo salvaje
20.6
11.5-NA
34.0
19,2-60,2
27.2
13,2-55,9
0.005
Exon 11 KIT
47.3
36,4-66,6
41.9
33,5-52,5
31.6
23,1-43,2
Exon 9 KIT
20.9
14,0-38,8
18.6
7,9-43,7
18.6
7,9-43,7
Exon 18PDGFRAD842V
2.3
1,7-NA
22.2
6,5-75,4
22.2
6,5-75,4
Otro
NA
5,2-NA
57.1
30,1-100,0
57.1
30,1-100,0
Nivel de albúmina basal
Normal
59.9
44,2-80,4
49.3
42,7-57,0
36.4
29,5-44,9
<0,001
Bajo
23.7
19,2-34,8
15.4
7,8-30,1
12.8
6,0-27,5
Recuento basal de neutrófilos
Normal
56.5
45,3-80,4
49.2
42,4-57,1
36.8
29,8-45,5
<0,001
Alto
20.2
16,9-28,7
20.9
12,5-34,7
15.6
8,2-29,9
Nivel de hemoglobina basal
Normal
56.5
44,9-75,7
48.7
42,0-56,4
36.0
29,1-44,4
<0,001
Bajo
19.4
15,9-26,6
18.0
9,9-32,7
15.0
7,4-30,1
Estado funcional (puntuación OMS)
Bueno <2
59.9
47,3-75,7
49.4
43,0-56,9
37.0
30,4-45,2
<0,001
Malo ≥ 2
16.3
11,5-20,4
9.2
3,9-21,6
6.9
2,5-19,2
Todo
37.5
31,7-45,2
37.0
32,1-42,7
27.2
22,3-33,2
(B)
Género
Mujer
78.3
60.6-NA
57.2
50,0-65,5
47.3
39,5-56,7
0.706
Hombre
64.3
51,5-95,7
52.9
45,9-60,9
39.8
32,0-49,4
Edad
≤ 40
NA
55.2-NA
63.4
49,2-81,8
57.6
42,0-79,0
0.152
> 40
66.1
58,8-93,8
54.0
48,5-60,0
41.6
35,6-48,6
El período de la iniciación de la terapia con imatinib (años)
2001-2003
62.9
46,8-107
52.1
42,9-63,3
42.9
33,9-54,4
0.589
2004-2006
64.9
51.5-NA
53.4
45,9-62,1
42.5
34,7-52,1
2007-2010
70.0
58.1-NA
59.6
49,7-71,6
43.2
28,2-66,0
La resección de la enfermedad residual durante el tratamiento con imatinib
NA
NA-NA
80.3
71,8-89,9
67.4
56,6-80,3
<0,001
No
55.2
43,9-70
46.8
41,0-53,4
35.6
29,3-43,2
Sitio de tumor primario
Estómago
93.4
45.1-NA
53.6
45,3-63,4
45.8
36,2-57,8
Duodeno
61.8
55.2-NA
57.1
35,9-91,1
30.5
10,9-84,9
0.002
Intestino delgado
70.8
60,6-102,4
58.2
50,6-67,0
41.0
32,7-51,4
Intestino grueso / recto
NA
46.6-NA
64.9
49,1-85,6
64.9
49,1-85,6
Otros o por vía intraperitoneal con origen primario desconocido
21.9
19,0-62,9
29.1
16,4-51,7
25.5
13,6-47,9
La presencia de metástasis hepáticas en el momento imatinib inicio
90.1
60.6-NA
57.0
50,1-64,9
44.9
37,1-54,4
0.249
No
64.9
50,2-98,5
52.7
45,3-61,2
42.0
34,4-51,4
El diámetro máximo del tumor mayor (mm)
≤ 50
NA
98.5-NA
78.3
69,1-88,7
63.5
51,2-78,8
<0,001
> 50-100
124,7
96.7-NA
65.3
55,5-76,7
61.0
50,6-73,6
> 100
46.8
37,9-63,7
39.6
30,4-51,6
27.2
18,2-40,6
Genotipo del tumor
Tipo salvaje
66.1
14,23-NA
52.9
37,4-74,7
47.0
31,0-71,2
0.157
Exon 11 KIT
82.4
60,60-NA
59.6
51,0-69,7
47.0
37,5-58,9
Exon 9 KIT
78.3
55,20-NA
60.2
43,5-83,5
42.6
25,5-71,1
Exon 18PDGFRAD842V
15.5
8.33-NA
33.3
13,2-84,0
33.3
13,2-84,0
Otro
NA
17,20-NA
66.7
37,9-100,0
66.7
37,9-100,0
Nivel de albúmina basal
Normal
124,7
96.7-NA
68.7
62,5-75,5
58.1
50,7-66,6
<0,001
Bajo
37.8
31,3-50,2
25.4
15,6-41,3
15.2
7,6-30,8
Recuento basal de neutrófilos
Normal
124,7
95.7-NA
67.6
61,2-74,7
56.7
49,1-65,4
<0,001
Alto
37.8
29,4-49,3
31.9
21,8-46,6
22.8
13,8-37,7
Nivel de hemoglobina basal
Normal
106,4
93.4-NA
65.8
59,5-72,7
54.1
46,8-62,6
<0,001
Bajo
38.8
31,7-52,8
29.9
19,2-46,6
24.5
14,5-41,3
Estado funcional (puntuación OMS)
Bueno <2
124,7
96.7-NA
70.0
64,2-76,5
58.4
51,3-66,5
<0,001
Malo ≥ 2
27.5
21,9-43,4
12.7
6,2-26,3
8.5
3,4-21,3
Todo
70.8
59,9-95,7
54.9
49,8-60,6
43.4
37,7-50,0
IC del intervalo de confianza, NA no aplicable
El análisis univariante de PFS (a) y la OS (b) en la cohorte completa de pacientes IC del intervalo de confianza, NA no aplicable En el análisis multivariado (modelo final Cox), se identificaron los siguientes factores predictivos independientes, que se correlacionaban con un peor PFS (Tabla  3 a): peor de referencia OMS estado de rendimiento, alto conteo neutrocyte línea de base, el nivel de hemoglobina basal baja, menor edad, la falta de la resección de la enfermedad residual, sitio del tumor primario, y la mutación del tumor que no sea KITexón 11.
Tabla 3
El análisis multivariado de factores pronósticos para la SLP (a) y la OS(b)
Factor
Subgrupo
HR
IC del 95%
pvalor
(A)
Edad
> 40
1.00
≤ 40
1.802
1,1875-2,7347
0.005
La resección de la enfermedad residual durante el tratamiento con imatinib
1.00
No
0.3539
,2420-,5175
<0,001
Sitio de tumor primario
Duodeno
1.00
Intestino delgado
0.7208
,4097-1,2682
0.256
Intestino grueso / recto
0.3959
,1793-,8741
0.022
Estómago
0.4711
,2576-,8613
0.014
Otros o por vía intraperitoneal con origen primario desconocido
1.315
,6809-2,5401
0.415
Genotipo del tumor
Tipo salvaje
1.00
Exon 11 KIT
0.5897
,3458-1,0055
0.052
Exon 9 KIT
1.2
,6183-2,3292
0.589
Exon 18 PDGFRA D842V
4.102
1,6520-10,1851
0.002
Otro
0.9746
,2781-3,4154
0.968
Recuento basal de neutrófilos
Normal
1.00
Alto
1.72
1,1724-2,5248
0.006
Nivel de hemoglobina basal
Normal
1.00
Bajo
1.592
1,0396-2,4385
0.032
Estado funcional (puntuación OMS)
Bueno <2
1.00
Pobre ≥ 2
2.79
1,8647-4,1755
<0,001
(B)
La resección de la enfermedad residual durante el tratamiento con imatinib
1.00
No
0.3179
0,20001 hasta 0,5052
<0,001
Sitio de tumor primario
Duodeno
1.00
Intestino delgado
1.2
,59257-2,4317
0.612
Intestino grueso / recto
0.9214
,36381-2,3337
0.863
Estómago
0.8693
,41325-1,8285
0.712
Otros o por vía intraperitoneal con origen primario desconocido
2.437
1,08447-5,4745
0.031
La presencia de metástasis hepáticas en el momento imatinib inicio
1.00
No
1.387
1,01151-1,9029
0.042
El diámetro máximo del tumor mayor (mm)
≤ 50
1.00
> 50-100
1.04
0,60162-1,7980
0.888
> 100
1.636
0,97002-2,7583
0.065
Genotipo del tumor
Tipo salvaje
1.00
Exon 11 KIT
0.4466
,24163-,8254
0.01
Exon 9 KIT
0.6156
,28451-1,3318
0.218
Exon 18 PDGFRA D842V
3.049
1,142-8,1414
0.026
Otro
0.4076
,09017-1,8429
0.244
Nivel de albúmina basal
Normal
1.00
Bajo
2.415
1,48174-3,9363
0.0004
Nivel de hemoglobina basal
Normal
1.00
Bajo
1.007
,60318-1,6801
0.979
Estado funcional (puntuación OMS)
Bueno <2
1.00
Malo ≥ 2
2.427
1,53092-3,8491
0.0002
HR peligro ratio, IC del intervalo de confianza

La supervivencia global

En el momento del análisis, 241 (56%) pacientes estaban vivos. La mediana de supervivencia global OS fue de 37,5 meses y  las tasas de supervivencia libre de progresión  PFS a los 5 y 8 años fueron del 57 y 47%, respectivamente (Fig.  2 a).

/static-content/images/549/art%253A10.1007%252Fs12032-013-0765-7/MediaObjects/12032_2013_765_Fig2_HTML.gif
. Figura 2
La supervivencia global: en todo el grupo de pacientes ( un ), de acuerdo con diámetro máximo de tumor al inicio del tratamiento con imatinib en mm ( b ), de acuerdo con la falta de resección de la enfermedad residual durante la terapia con imatinib ( c ), y de acuerdo con inicial estado mutacional ( d )
No hemos observado diferencias significativas en la OS entre los tres periodos de tiempo analizados (datos no presentados).
Los siguientes factores influyeron significativamente la OS en el análisis bivariado (tabla  2 b): mala referencia OMS estado funcional ≥ 2, basal alto conteo neutrocitos, línea de base bajo nivel de albúmina, hemoglobina baja línea de base, el diámetro máximo del tumor más grande> 10 cm (Fig. .  2 b), y la falta de resección de la enfermedad residual durante la terapia con imatinib (Fig.  2 C). Los pacientes con tumores primarios que llevan D842V mutación en el exón 18 PDGFRA tenían OS sustancialmente más corto llegar a la mediana de OS sólo 15,5 meses (fig.  2 d).
Se encontró que los siguientes factores como predictores independientes de mejor OS Según el análisis multivariado (Tabla  3 b): buena referencia OMS estado general, el nivel de albúmina basal normal, la resección de la enfermedad residual durante el tratamiento con imatinib, la presencia del exón 11 KIT mutaciones, y (con significación marginal) el diámetro tumoral máximo del tumor más grande> 10 cm.

Discusión

Los datos comprenden la mayor serie de pacientes con GIST avanzado tratados en la práctica habitual y se recogieron de forma prospectiva en el registro nacional de tumores de tipo específico con el seguimiento a largo plazo. Varios ensayos clínicos llevados a cabo confirman la alta eficacia de imatinib en el tratamiento de los GIST inoperable / metastásico [ 1 , 2 , 12 , 13 ] en comparación con los datos clínicos históricos con la mediana de supervivencia de los pacientes que son 10-19 meses [ 314 ], con la supervivencia actual es notablemente superiores [ 15 ]. La mediana de OS informado hasta ahora en pocos estudios alcanzó sólo 4,0 a 6,4 años12 , 13 ,16 – 21 ]. Nuestros datos confirman la supervivencia superior. Por otra parte, aunque la espectacular respuesta a la terapia con imatinib es limitada en el tiempo y seguido por el desarrollo de resistencia secundaria (después de la estabilización inicial o respuesta) en la mayoría de los pacientes, siendo 1/4 de ellos no han  progresado a los 8 años de terapia con imatinib. La supervivencia libre de progresión  PFS actual de nuestra serie sobre la terapia de primera línea con imatinib es de aproximadamente 3 años, lo que es casi lo mismo que en el reciente estudio de una sola institución taiwanesa [ 20 ], y no mejoró significativamente durante diez años, desde la introducción de imatinib a la práctica clínica. Sin embargo, hemos encontrado una disminución  sistemáticamente en la carga máxima del tumor durante este período de tiempo, lo que probablemente está relacionado con un mejor seguimiento de los pacientes después de la resección del tumor primario y la detección temprana de enfermedad recurrente. El valor de corte para la mayor parte del tumor, que tuvo un impacto significativamente inferior en la SLP y la OS fue de 10 cm en nuestra serie se define como el mayor tamaño de las lesiones medibles. Esto confirma los datos anteriores que el tumor más grande pueden estar relacionados con una mayor probabilidad de desarrollo de clones resistentes y mutaciones secundarias [ 13 , 20 ,22 – 25 ], y que pone de relieve la utilidad de la evaluación de la masa del tumor por la única lesión más grande.

Anteriormente hemos identificado algunos factores predictivos para el beneficio del tratamiento con imatinib en cuanto a la inhibición de la progresión de la enfermedad en GIST avanzado [ 26 ]. Además, co-autores como van Glabbeke ya [ 27 ]  habían presentado datos sobre factores predictivos clínico-patológicas distintivos de la resistencia inicial y tardía de imatinib en GIST avanzados, pero este análisis no incluyó la determinación del genotipo del tumor, así como la estrategia de eliminación de residuos la enfermedad durante el tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa. En la actualidad, hemos ampliado las variables predictivas de los resultados y la supervivencia de los GIST inoperable y / o metastásico tratados inicialmente con imatinib a largo plazo. En base a estos resultados de los análisis uni y multivariado, podemos identificar los factores de los pacientes que están relacionados con beneficios de supervivencia: un mejor estado funcional inicial y los resultados de pruebas de laboratorio (nivel de albúmina en especial normal), el genotipo del tumor primario (exón 11 KIT mutantes y un genotipo distinto del exón 18 de PDGFRAD842V), el tamaño máximo más pequeño del tumor más grande, y la resección de la enfermedad residual durante la terapia con imatinib. Estos factores pueden explicar la base para el desarrollo del nomograma para la SLP y la OS [ 28 ]. Factores de laboratorio como de alto recuento de granulocitos, bajo nivel de hemoglobina, o bajo nivel de albúmina junto con la mala situación general de rendimiento estuvieron implicados como factor predictivo de la resistencia a la terapia con imatinib [ 12 , 13 ,17 , 18 , 23 , 26 , 27 ]. En consonancia con los resultados de la presente serie, estos factores pueden estar relacionados con los tumores generalmente más avanzados y agresivo, con una mayor componente inflamatorio, pueden influir en la farmacocinética de la droga [ 13 , 17 , 27 , 29 , 30 ].

En los pacientes con datos disponibles sobre el genotipo del tumor, encontramos constantemente con los resultados que ya se ha informado [ 12 , 31 – 34 ] que el estado mutacional tuvo un impacto significativo en el pronóstico, con los mejores resultados para KIT exón 11 mutantes en términos de SLP y la OS. Para OS, el efecto de la presencia de KIT exón 11 en comparación con KIT exón 9 mutaciones fue menos evidente, que puede estar relacionado con el impacto de las líneas posteriores de la terapia (principalmente con sunitinib, que es más activo para KIT exón 9 mutantes [ 35]. Cabe destacar que, de acuerdo con Blanke et al. [ 13 ], el efecto del exón 11 KIT mutaciones en OS resultado principalmente de su fuerte efecto durante los primeros 30 meses de tratamiento. No pudimos analizar la influencia de más alta dosis de imatinib sobre la SLP en el subgrupo de pacientes con KIT exón 9 mutaciones porque todos menos ocho de los pacientes iniciaron la terapia de dosis registrada de 400 mg. Los datos disponibles (del EORTC-ISG-AGITG 62.005 ensayos y metanálisis con el S0033) han demostrado que la respuesta de los pacientes con exón 9 KIT mutaciones depende de la dosis de la droga y que estos pacientes menores de más alta hace (800 mg diarios) de imatinib demuestran una mejora significativa de la SSP en comparación con una dosis estándar de 400 mg al día (sin efecto en la SG) [ 17 , 36]. Además, aunque la presencia de PDGFRA mutación D842V se relaciona con la enfermedad más indolente en GIST resecable primaria [ 37 ], que es factor de mal pronóstico en la enfermedad avanzada, ya que esta mutación es insensible a los inhibidores de la tirosina quinasa comúnmente usados ​​(incluyendo imatinib y sunitinib ) [ 33 , 38 ], y es responsable de la resistencia primaria al imatinib.

La cirugía de la enfermedad residual en situación de ausencia de progresión de la enfermedad se encontró como el factor pronóstico más independiente para mejores resultados en GIST avanzado. Algunos estudios han reportado resultados favorables de la cirugía en los pacientes que respondieron [ 10 , 39 – 42 ]. Esta serie demuestra una clara mejoría en la supervivencia a largo plazo plazo en el grupo de pacientes operados después de la respuesta a la terapia con imatinib (mediana de la SLP y la OS no se alcanzaron). Aunque no se puede excluir el sesgo de selección como el papel de la cirugía en GIST metastásico no se ha confirmado en el estudio prospectivo (como los estudios iniciados fracasaron debido a la contratación lento) [43 ], todavía creemos en el impacto real de esta estrategia en el curso natural de la enfermedad. Se puede prolongar teóricamente remisión duradera, debido a que la escisión del tumor se lleva a cabo antes del desarrollo de la resistencia a imatinib, y por lo tanto, se reduce el riesgo de selección de clones resistentes. Hemos utilizado más liberalmente la extirpación quirúrgica de la enfermedad residual después de la decisión individual realizado a bordo del tumor multidisciplinario, ya que más del 20% de los pacientes que respondieron a la terapia sistémica se sometieron a cirugía después del tratamiento con imatinib, lo que podría reducir el impacto del tamaño del tumor inicial en configuración avanzada.

Aunque imatinib es el tratamiento más importante en GIST, influyendo principalmente la supervivencia en la enfermedad avanzada, la diferencia entre la mediana de la SLP y la OS en el tratamiento inicial con imatinib en nuestro estudio es de 2,5 años. Hay varias razones para estos resultados, lo que sugiere la eficacia relativa de la terapia de rescate tras el fracaso imatinib. Enfoque multidisciplinario después de la progresión de la dosis inicial de imatinib incluye aumento de la dosis de imatinib a 800 mg al día [ 44 ], la resección quirúrgica, o la ablación de la enfermedad focal progresiva [ 10 , 39 , 42 ], el uso de la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa del receptor de alternativas ( como segunda línea de objetivos múltiples que sunitinib inhibidor de la tirosina registrado, o más línea de tratamiento con sorafenib o regorafenib, que recientemente ha sido aprobada en EE.UU.) [ 7 , 45 ]. Hemos analizado recientemente los resultados de la terapia de sunitinib en serie de 137 pacientes después del fracaso de la terapia con imatinib y demostrado la supervivencia superior a 1,5 años desde el comienzo de sunitinib [ 36 ], así como también hemos demostrado que, contrariamente a imatinib, tumores inicialmente (pre- imatinib tratamiento) rodamiento KIT exón 9 mutación o de tipo salvaje genotipo tienen una mayor probabilidad de responder a sunitinib. También usamos activamente la terapia con inhibidores de la tirosina cinasa alternativos después de la evolución de imatinib y sunitinib (no sólo mejor cuidado de apoyo), que también pueden estar relacionados con una mejor SG observada en nuestro estudio [ 46 ] y la falta de diferencias entre diferentes períodos de tratamiento.

En resumen, la actual mediana de la supervivencia en GIST avanzado alcanza los 6 años. Los supervivientes a largo plazo (con sistema operativo superior a 5 años) se caracterizaron por los tumores más pequeños máximos al inicio del tratamiento con imatinib, la mejora de los resultados de pruebas de laboratorio, el buen estado funcional, y el uso más común de la extirpación quirúrgica de la enfermedad residual.Esta última opción puede reducir el impacto del tamaño del tumor e igualar los resultados a largo plazo de la terapia en los últimos diez años a partir de la introducción de imatinib. Además, después de la introducción de las líneas subsiguientes de la terapia, el efecto del estado mutacional principal (con excepción de PDGFRA -D842V) en el sistema operativo a largo plazo es menos visible.

 

TEXTO ORIGINAL
http://link.springer.com/article/10.1007/s12032-013-0765-7/fulltext.html

s5

NUESTRO COMENTARIO

Como complemento a este estudio, en el año 2011, especialistas franceses publicaron un estudio en el que se ponía de manifiesto entre otras cosas lo siguiente:

En otro estudio de pacientes con GIST avanzados y tratados a largo plazo con imatinib (B2222 ensayo clínico), el riesgo de progresión disminuyó drásticamente después de 6 años de tratamiento con imatinib: la probabilidad de progresión disminuyó del 48,7% después de> 4-6 años de terapia al 5,3% después de > 6-8 años de tratamiento [ 29 ]. Por otra parte, el imatinib fue bien tolerado en pacientes con terapia a largo plazo, y el 35% de los pacientes con GIST avanzado ha sobrevivido después de 9 años de seguimiento en el estudio B2222.

AUTORES: 
J.-Y. Blay1*, D. Pe´ rol2 & A. Le Cesne3
Departments of 1Medical Oncology; 2Biostatistics, Centre Le´on-Be´rard, Lyon; 3Department of Medicine, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France
Received 14 September 2011; revised 2 December 2011; accepted 19 December 2011

DOCUMENTOS

Reexposición a imatinib en pacientes con enfermedad avanzada con tumores del estroma gastrointestinal -pdf castellano-
Imatinib rechallenge in patients with advanced gastrointestinal stromal tumorspdf ingles-
colectivogist

Una respuesta to “¿Cuáles son los resultados actuales de los tumores del estroma gastrointestinal avanzados: ¿quiénes son los supervivientes a largo plazo tratados inicialmente con imatinib?”

  1. colectivogist 13 noviembre, 2013 a 11:54 am #

    Como complemento a este estudio, en el año 2011, especialistas franceses publicaron un estudio en el que se ponía de manifiesto entre otras cosas lo siguiente:

    En otro estudio de pacientes con GIST avanzados y tratados a largo plazo con imatinib (B2222 ensayo clínico), el riesgo de progresión disminuyó drásticamente después de 6 años de tratamiento con imatinib: la probabilidad de progresión disminuyó del 48,7% después de> 4-6 años de terapia al 5,3% después de > 6-8 años de tratamiento [ 29 ]. Por otra parte, el imatinib fue bien tolerado en pacientes con terapia a largo plazo, y el 35% de los pacientes con GIST avanzado ha sobrevivido después de 9 años de seguimiento en el estudio B2222.

    AUTORES:

    J.-Y. Blay1*, D. Pe´ rol2 & A. Le Cesne3

    Departments of 1Medical Oncology; 2Biostatistics, Centre Le´on-Be´rard, Lyon; 3Department of Medicine, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France

    Received 14 September 2011; revised 2 December 2011; accepted 19 December 2011

    DOCUMENTOS en el texto del blog

    colectivogist

Responder

Introduce tus datos o haz clic en un icono para iniciar sesión:

Logo de WordPress.com

Estás comentando usando tu cuenta de WordPress.com. Cerrar sesión / Cambiar )

Imagen de Twitter

Estás comentando usando tu cuenta de Twitter. Cerrar sesión / Cambiar )

Foto de Facebook

Estás comentando usando tu cuenta de Facebook. Cerrar sesión / Cambiar )

Google+ photo

Estás comentando usando tu cuenta de Google+. Cerrar sesión / Cambiar )

Conectando a %s

A %d blogueros les gusta esto: