Paciente con la rara mutación exon 17

17 Sep

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Paciente con la rara mutación  en el exon 17

Nos escribe un paciente con  GIST de 45 años,  padre de dos niños pequeños, que ha sido recientemente diagnosticado con una rara mutación de  GIST. Su tumor primario de 20 cm fue resecado de su intestino delgado el mes pasado, pero se ha descubierto que también tiene muchas metastasiss en el mesenterio. El análisis de la mutación reveló que es exón 17, N822K. Sus oncólogos están divididos sobre la cuestión de si debería tomar Gleevec – algunos creen que no va a funcionar y que puede provocar que se desarrollen otras mutaciones secundarias.

Nos pregunta si alguno de nosotros tiene esa mutación y como le están tratando.

 Esto le hemos contestado

No conocemos a pacientes con mutación exon 17,  la mutación en el exon 17 suele ser una mutación secundaria que aparece en muchos pacientes cuando GIST se hace resistente a imatinib, pero en este caso parece que es una mutación primaria.

Esto es lo que hay en la literatura sobre los tratamientos para GIST mutación exon 17:

1.-

Lo que sabemos es que esa mutación es mas frecuente en seminomas y especialistas internacionales como el doctor Heinrich dice esta mutación es sensible a imatinib y que ese debe ser su tratamiento inicial.

 Aquí presentamos la publicación en la que se demostró que :“” Mutaciones exon 17, N822K y Y823D fueron inhibidas por el mesilato de imatinib “”

 Autores
Am J Pathol. 2004 Jan;164(1):305-13. KIT mutations are common in testicular seminomas. Kemmer K, Corless CL, Fletcher JA, McGreevey L, Haley A, Griffith D, Cummings OW, Wait C, Town A, Heinrich MC. SourceDivision of Hematology and Oncology, Oregon Health and Science University .Cancer Institute and Portland Veterans Affairs Medical Center, Portland, Oregon97239, USA.

Desde este enlace puedes descargarla:

 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14695343

**Para una mejor compresión de los texto que aparecen en otro idioma, se recomienda usar como navegadorGoogle Chrome

2.-

En la publicación de los resultados del ensayo clínico de Stivatga- Regorafenib- se demostró que es eficaz para la mutación exon 17,  N822K 

 TITULO Y AUTORES
Eficacia y seguridad de Regorafenib en pacientes con metástasis y / o irresecable del tumor del estroma gastrointestinal después del fracaso de imatinib y sunitinib: Un ensayo multicéntrico de fase II
Suzanne George , Qian WangMichael C. HeinrichChristopher L. orlessMeijun ZhuJames E. ButrynskiJeffrey A. MorganAndrew J. WagnerEdwin ChoyWilliam D. TapJeffrey T. YapAnnick D. Van den Abbeele,Judith B. ManolaSarah M. SalomónJonathan A. Fletcher, Margaret von Mehren y George D. Demetri

 Desde este enlace puedes descargarla:

 http://jco.ascopubs.org/content/30/19/2401.full

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3.- También se demuestra que sunitinib-sutent- no es efectivo para la mutación exon 17 

4.– En el siguiente articulo se describe la secuencia de medicamentos que un  paciente ha utilizado. Con el tiempo él estaba tomando 400 mg de imatinib más 800 mg de sorafenib


http://www.thejgo.org/article/view/1971/2658

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¿ QUE ES LA MUTACIÓN EXON 17?

 Es una mutación en el c-KIT

 

Son muchos los estudios que se han dedicado a identificar las mutaciones de c-KIT en los GIST, y actualmente dependiendo de las series y de los procedimientos empleados, la incidencia de mutaciones es del 21-92%. Hasta el momento se han encontrado mutaciones de c-KIT en los exones 9, 11, 13 y 17. El 20-71% de los pacientes presentan mutaciones en el exón 11 (dominio yuxtamembrana); el 3-13% en el exón 9 (dominio extracelular); el 0-4% en el exón 13 (dominio intracelular con actividad tirosinquinasa) y son muy raras en el exón 17 (que codifica el asa de activación de la enzima). Las mutaciones de los exones 9, 11 y 13 activan el receptor en ausencia de ligando (activación constitutiva), a través de mecanismos que facilitan la dimerización del receptor, mientras que la mutación del exón 17 activaría el dominio tirosinquinasa. Como consecuencia queda activada la cascada de señales intracelulares que regula la proliferación celular, la diferenciación y la apoptosis, y confiere a las células características de malignidad.

 

El 35% de los GISTs en los que no se detectan mutaciones en c-KIT, las presentan en el exón 12 o 18 del gen PDGFRA (66).
 Se considera que las mutaciones de c-KIT y PDGFRA son mecanismos oncogénicos alternativos y mutuamente excluyentes (67).

Mutaciones en el exón 13 (dominio quinasa) y exón 17 (lazo de activación)

 

Las mutaciones en el dominio tirosinquinasa (TK) se han identificado en el exón 13, que codifica parte del primer dominio tirosinquinasa (TK1), dominio de unión a adenosintrifosfato (ATP); y en el exón 17 que codifica parte del segundo dominio tirosinquinasa (TK2), bucle enzimático. Estas regiones de c-KIT se afectan principalmente de forma secundaria durante el tratamiento con mesilato de imatinib, siendo responsables de la aparición de resistencia al fármaco.

 La frecuencia de mutaciones en el exón 13 es baja, entre 0,8-4,1%. Sólo se han encontrado mutaciones puntuales, la más frecuente es la substitución p.K642E 
 Las mutaciones en el exón 17 son excepcionales (<1%). Entre ellas mutaciones puntuales que corresponden a las substituciones p.N822K y p.N822H . Las mutaciones del exón 17 son frecuentes en los casos de resistencia adquirida al tratamiento con mesilato de imatinib.
 colectivogist

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9 comentarios to “Paciente con la rara mutación exon 17”

  1. Santiago 26 septiembre, 2013 a 8:40 pm #

    Hola Luis
    Efectivamente, el mayor tumor del hígado ha aumentado de volumen, pero ha pasado a ser hipodenso, lo que parece indicar que el glivec está haciendo su trabajo. Ójala siga así mucho tiempo. Afortunadamente los efectos de la medicación son bastante llevaderos, lo que pude comprobar hace tres años (tras la segunda operación estuve tomando un año glivec). Anima ver que tras 13 años siga siendo efectiva la medicación, al menos en tu caso. Yo estoy con 400 mg al día (la pastilla la tomo al final de la comida).
    Muchas gracias por todo.
    Un abrazo
    Santiago

    • colectivogist 26 septiembre, 2013 a 10:03 pm #

      Estimado Santiago,

      Algunos tumores que están muriendo en realidad pueden aumentar de volumen y aparecen más grandes en una tomografía computarizada (TAC). Esto no es la progresión, y los tumores si responden al tratamiento. Estos tumores suelen tener un cambio en la densidad y aparecen más oscuros en una tomografía computarizada (TAC).

      Yo también estoy en 400mg de glivec y tomo la pastilla después de la comida, a veces tengo que reposar un poco para evitar nauseas, pero todo también muy llevadero.

      Suerte, un abrazo

      Luis

  2. Santiago 17 septiembre, 2013 a 1:18 pm #

    Supongo que no será habitual conocer la mutación de nuestros GIST. Yo al menos no tengo ni idea. ¿Se analiza de forma habitual o sólo dentro de estudios/investigaciones clínicas?

    • colectivogist 17 septiembre, 2013 a 2:48 pm #

      Estimado Santiago, al día de hoy en muchos hospitales de España que disponen de la técnica apropiada y analizan de rutina la mutación, pero como es caro analizar la mutación, si el hospital no dispone de esa técnica y lo tiene que mandar a analizar a otro laboratorio donde dispongan de ella, pues con la disculpa de los recortes, no lo analizan.

      El análisis de la mutación aunque no es obligatorio, las guías internacionales de práctica clínica lo recomiendan, pero como no son de obligado cumplimiento, cada oncólogo y cada hospital tiene sus protocolos.

      Tu hospital tendrá su protocolo de cuando analizar la mutación.

      De todas formas puedes decir a tu oncólogo que te la analice la mutación, a ver que te dice. Y si no te da una respuesta positiva y tienes mucho interés en saberlo, tienes que mandar tu la muestra a un centro privado para que te la analicen.

      un saludo

      Luis

      colectivogist

      PD.- Santiago esto es lo que recoge la Guía de Práctica Clínica de la ESMO 2012 al respecto:

      “El análisis mutacional tiene un valor predictivo de la sensibilidad a la terapia
      dirigida molecular y valor pronóstico, por lo que su inclusión en el estudio diagnóstico
      de todos los GIST se debe considerar una práctica habitual (con la posible exclusión
      de GIST no rectales <2 cm, que son muy poco probables). La centralización del
      análisis mutacional en un laboratorio (posiblemente matriculado en un programa de
      garantía de calidad externa y con la experiencia en la enfermedad) puede ser útil.
      Se recomienda una segunda opinión de un experto patológico en todos los casos en
      que el diagnóstico original se hace fuera de un centro de referencia".
      Se aconseja colección de fresco / tejido congelado, porque las nuevas evaluaciones
      de la patología molecular podrían hacerse en una etapa posterior por interés del
      paciente. Se debe buscar el consentimiento informado para un banco del tumor, lo que
      permite su posterior análisis e investigación, siempre y cuando esto esté autorizado
      por las normas locales e internacionales

      • Paqui 17 septiembre, 2013 a 3:55 pm #

        En mi caso, que me operó ¡un ginecólogo! en vez de un cirujano y tampoco fui tratada por un oncólogo posteriormente, tampoco fue realizado en ese hospital público la prueba de la mutación y no por no disponer de laboratorio apropiado para ello sino por motivos economicistas. Gracias a la Asociación de Afectados por Sarcomas de España, pude acceder a un listado de oncólogos “expertos” en este tipo de cáncer y con mucho esfuerzo y problemas administrativos logré ser tratada en otro hospital. Lo primero que hicieron es coger la muestra del tumor, que tuve que conseguir, y realizar la prueba de mutación antes de tratarme. Tengo entendido que suele costar unos 250 € y creo que si no la hacen es por el total desconocimiento de la clase médica de este tipo de tumores.
        Creo Santiago que deberías de insistir que hagan la prueba de mutación en el hospital en el que te operaron, si no, registrar escrito de solicitud en la Oficina de Defensa de los Derechos de los Usuarios Sanitarios y como última opción, ir a un laboratorio privado especializado.
        La Asociación Americana de Afectados por Gist, en su campaña de divulgación de la enfermedad dice que:
        “Puede ser necesario realizar un análisis mutacional de confirmado tumor del estroma gastrointestinal (GIST) para confirmar un diagnóstico incierto, establecer la dosis de medicamento apropiado, para dar información pronóstica adicional, o para predecir la respuesta a un fármaco específico. Para una explicación de las mutaciones en GIST, consulte nuestra página de Análisis de mutación: KIT y PDGFRA”.
        http://www.gistsupport.org/for-new-gist-patients/mutation-testing.php

      • Santiago 26 septiembre, 2013 a 1:27 pm #

        Muchas gracias, Luis.
        Le preguntaré a mi oncólogo y veremos.
        Saludos
        Santiago

  3. Paqui 17 septiembre, 2013 a 11:26 am #

    Muchísimas gracias a los que realizan tan importante tarea de continua búsqueda de información sobre los últimos descubrimientos de ésta enfermedad, con esa rigurosidad excelsa. No menos importante es además el trabajo de difusión, que hace que nos sintamos acompañados y con la seguridad de ser tratados. Un abrazo afectuoso.

    • Santiago 26 septiembre, 2013 a 1:40 pm #

      Muchas gracias, Paqui.
      Hablaré con el cirujano que me operó (dos veces), lo que no sé es si pasado tanto tiempo (3 años desde la segunda operación) se podrá averiguar algo. Ahora estoy de nuevo con metástasis (básicamente hígado y peritoneo) y con glivec (el primer TAC parece que indica la paralización del crecimiento de los tumores). Lo que es extraño es que me hicieron un PET y los tumores no dan ninguna actividad biológica diferenciada, por lo que no sirven para el seguimiento y el oncólogo llegó a dudar del diagnóstico. No sé hasta que punto es raro, ni sí eso da mejor o peor pronóstico
      Saludos
      Santiago

      • colectivogist 26 septiembre, 2013 a 2:16 pm #

        Estimado Santiago,

        Las muestras de la biopsia de tu gist las guardan en el hospital bastante tiempo, desde luego más de 3 años, así que por ese particular no hay problema.

        Hace unos días publicamos un documento que está en este Blog, en la categoría: Pruebas de seguimiento: TAC, PET, RMN, donde los especialistas indicaban los problemas de la PET, para evaluar GIST.

        Con metástasis en hígado y peritoneo , el TAC, es bueno para el seguimiento y control.

        Los primeros indicios de que glivec está funcionando suelen ser que la densidad de las metástasis disminuyen, en el informe suele poner lesiones “hipodensas” o similar. A posteriori, las lesiones además de hipodensas, por lo general, suelen disminuir de tamaño.

        Santiago, tu tranquilo, que glivec funciona. Llevo 13 años con Gist, de los cuales 11 años con metástasis en hígado y peritoneo controladas por glivec

        Un abrazo

        Luis

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