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¿El análisis mutacional es necesario para el diagnostico de gist? NO

17 Sep

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No, el análisis mutacional (también llamado genotipo) no es necesario para el diagnóstico de GIST KIT-positivo, y no forma parte de un informe clásico histológico de GIST. Las mutaciones en GIST tienen valor pronóstico, pero sin duda tienen un valor predictivo, y determinan e influyen en las decisiones sobre el tratamiento farmacológico, tanto en el tratamiento de los GIST inoperable o metastásico, como en el tratamiento adyuvante.

CONCLUSIONES

  • El análisis mutacional  no es necesario para el diagnostico de GIST KIT-positivo.
  • El análisis mutacional se recomienda realizarle en los casos que recoge la “Guía de práctica clínica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento  de gist” elaborada por la ESMO 2012  y la pagina web, que nos ha facilitado Paqui, de la asociación de pacientes de GIST: http://www.gistsupport.org/for-new-gist-patients/mutation-testing.php, y son los siguientes: 
  • El análisis mutacional de los genes KIT y PDGFRA puede confirmar el diagnóstico de GIST, (sobre todo en GIST sospechosos CD117/DOG1-negativo)


  • Para los tumores no gástricas de riesgo intermedio y alto, ya que pueden tener la mutación de KIT exón 9, que es necesaria una dosis más alta del fármaco (800 mg al día en lugar de 400 mg de imatinib).

  • Para los tumores con expresión de KIT negativos u otros tumores con sospecha de mutación PDGFRA, porque podría ser más apropiado para un medicamento que no sea imatinib.

  • En los pacientes jóvenes con tumores Gist tipo salvaje “wild-type” (sin mutaciones en los genes KIT y PDGFRA), porque ellos también pueden requerir diferentes medicamentos a imatinib.

  • Para decidir sobre la terapia adyuvante, como medida de precaución.

La NUEVA GUÍA 2014 de PRÁCTICA CLÍNICA para el diagnostico, tratamiento y seguimiento de GIST:
https://colectivogist.files.wordpress.com/2013/11/tumores-del-estroma-gastrointestinal-gist-guc3ada-de-prc3a1ctica-clc3adnica-para-el-diagnc3b3stico-tratamiento-y-seguimiento-esmo-2014.pdf
publicada por  La Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO),  la principal organización profesional europea que representa a los oncólogos médicos, dice al respecto lo siguiente:
“El análisis mutacional de mutaciones conocidas que implican a los genes KIT y PDGFRA puede confirmar el diagnóstico de GIST, si hay dudas (sobre todo en sospechosos GIST CD117 /-DOG1 negativos). El análisis mutacional tiene un valor predictivo para la sensibilidad a la terapia molecular dirigida, y el valor pronóstico, por lo que su inclusión en el estudio diagnóstico de todos los GIST debe ser considerada una práctica habitual (con la posible exclusión de los GIST menores de<2 cm no rectales, que son muy poco probable que vuelvan a ser candidatos a tratamiento médico). La centralización de análisis mutacional en un laboratorio inscrito en un programa de control de calidad externo y con experiencia en la enfermedad puede ser útil. En GIST tipo salvaje (WT), sin mutaciones en KIT/ PDGFRA, la inmunohistoquímica para Succinato de deshidrogenasa-deficiente (SDHB), se debe hacer. El diagnóstico debe hacerse o confirmarse por un patólogo experto en un centro de referencia.”
“El análisis mutacional es fundamental para tomar una decisión clínica sobre la terapia adyuvante. De hecho, hay consenso en que los GIST mutados-D842V PDGFRA no deben ser tratados con cualquier terapia adyuvante, dada la falta de sensibilidad de este genotipo, tanto in vitro como in vivo [IV, A]. Teniendo en cuenta los datos que apoyan el uso de una dosis más alta de imatinib (800 mg al día) en el caso de un GIST con mutación KIT exón 9 en GIST avanzado, muchos médicos prefieren utilizar esta dosis, incluso en el entorno adyuvante para este genotipo [ 17 – 19 ]. Problemas regulatorios podrían limitar esta práctica, que no está respaldada por ninguna prueba controlada en el tratamiento adyuvante. Existe un consenso en evitar el tratamiento adyuvante en la neurofibromatosis 1 relacionada con GIST, que son insensibles a imatinib en la configuración avanzada.
Por otro lado, falta consenso entre los expertos sobre si GIST de tipo salvaje GIST-SDH negativo deben ser tratados con la terapia adyuvante. “

CONSIDERACIONES

 

1.- El análisis mutacional en España,, como norma general, solo se realiza en centros especializados en sarcomas-gist , que tienen gran experiencia en el tratamiento de estos canceres y en hospitales donde, por casualidad, te encuentras con un oncólogo especialista en sarcomas-Gist .
 
2.- La “Guía de práctica clínica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento  de gist elaborada por la ESMO 2014” y otras guías internacionales, son documentos orientativos no de obligado cumplimiento para los gobiernos, ministerios, comunidades, hospitales, oncólogos y demás estamentos burocráticos.
 
 
3.- Cada comunidad autónoma, cada hospital y cada oncólogo, tiene sus protocolos establecidos que se pueden ajustar ó NO a la “Guía de práctica clínica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento  de gist elaborada por la ESMO 2012” u otras guías  internacionales que por lo general, coinciden en lo fundamental.
 
4.- Como consecuencia de la organización sanitaria de España, de la falta de centros de referencia para sarcomas, nos encontramos con toda una serie de “casuisticas negativas”, que sin duda repercuten en el tratamiento de los pacientes con gist , en su evolución clínica e incluso en el éxito ó fracaso para sobrevivir a GIST, estos son algunos ejemplos:
 

  • Sobre la prueba de la mutación: Cada comunidad, cada hospital y cada oncólogo tienen su protocolo.
  • Sobre los tratamientos con fármacos de uso compasivo incluido Stivarga: Cada comunidad, cada hospital y cada oncólogo tienen sus protocolos y en unos se suministran y en otros NO. 
  • Sobre las pruebas de seguimiento: TAC, RMN, ETC,: Cada comunidad, cada hospital y cada oncólogo tienen sus protocolos.
  • Sobre la experiencia en administrar los fármacos para gist:  a excepción de los centros especializados en sarcomas –gist , con gran experiencia en el suministro de estos fármacos y en hospitales donde , por casualidad, te encuentras con un oncólogo, especialista en sarcomas-Gist, en el resto de hospitales, los oncólogos tienen muy poca experiencia en manejar estos fármacos que causan gravísimos efectos secundarios, que hace que en muchas ocasiones, fracase el tratamiento , con consecuencias fatales para los pacientes.
  •  
  • Sobre los ensayos clínicos: Si no eres paciente de gist de Madrd ó Barcelona, prácticamente tienes cerrado el paso a los ensayos clínicos para GIST, ya que es en estas dos comunidades  donde se realizan la mayoría de estos ensayos y para poder acceder a ellos, además de reunir las condiciones que requiere  el ensayo, tu oncólogo, a través de tu hospital es quien debe solicitar tu inclusión. Y los hospitales no lo están haciendo en unos casos por desconocimiento de la existencia del ensayo y en otros muchos casos por los gastos que origina al hospital.Desde  colectivogist, siempre recomendamos que si tu hospital se niega a solicitar tu inclusión en el ensayo clínico, que tu personalmente te pongas en contacto con el/ la  responsable del ensayo y expliques  tu situación clínica.
  • Si a las razones administrativas, aludidas anteriormente, de como está organizada la sanidad en España añadimos las  razones económicas derivadas de los recortes en sanidad,  hacen muy difícil que se den soluciones a estos problemas, pero como pacientes , tenemos la obligación de intentarlo.

 

EL AJUSTE ECONÓMICO TAN BRUTAL QUE ESTÁN REALIZANDO EN LA SANIDAD ESPAÑOLA, está teniendo y VA A TENER GRAVISIMAS CONSECUENCIAS PARA TODOS LOS PACIENTES CON ENFERMEDADES GRAVES QUE REQUIEREN UNA ATENCIÓN ESPECIAL Y QUE NO VAN A TENERLA.

“Somos enfermos demasiado caros ”

colectivogist

 

 

Paciente con la rara mutación exon 17

17 Sep

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Paciente con la rara mutación  en el exon 17

Nos escribe un paciente con  GIST de 45 años,  padre de dos niños pequeños, que ha sido recientemente diagnosticado con una rara mutación de  GIST. Su tumor primario de 20 cm fue resecado de su intestino delgado el mes pasado, pero se ha descubierto que también tiene muchas metastasiss en el mesenterio. El análisis de la mutación reveló que es exón 17, N822K. Sus oncólogos están divididos sobre la cuestión de si debería tomar Gleevec – algunos creen que no va a funcionar y que puede provocar que se desarrollen otras mutaciones secundarias.

Nos pregunta si alguno de nosotros tiene esa mutación y como le están tratando.

 Esto le hemos contestado

No conocemos a pacientes con mutación exon 17,  la mutación en el exon 17 suele ser una mutación secundaria que aparece en muchos pacientes cuando GIST se hace resistente a imatinib, pero en este caso parece que es una mutación primaria.

Esto es lo que hay en la literatura sobre los tratamientos para GIST mutación exon 17:

1.-

Lo que sabemos es que esa mutación es mas frecuente en seminomas y especialistas internacionales como el doctor Heinrich dice esta mutación es sensible a imatinib y que ese debe ser su tratamiento inicial.

 Aquí presentamos la publicación en la que se demostró que :“” Mutaciones exon 17, N822K y Y823D fueron inhibidas por el mesilato de imatinib “”

 Autores
Am J Pathol. 2004 Jan;164(1):305-13. KIT mutations are common in testicular seminomas. Kemmer K, Corless CL, Fletcher JA, McGreevey L, Haley A, Griffith D, Cummings OW, Wait C, Town A, Heinrich MC. SourceDivision of Hematology and Oncology, Oregon Health and Science University .Cancer Institute and Portland Veterans Affairs Medical Center, Portland, Oregon97239, USA.

Desde este enlace puedes descargarla:

 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14695343

**Para una mejor compresión de los texto que aparecen en otro idioma, se recomienda usar como navegadorGoogle Chrome

2.-

En la publicación de los resultados del ensayo clínico de Stivatga- Regorafenib- se demostró que es eficaz para la mutación exon 17,  N822K 

 TITULO Y AUTORES
Eficacia y seguridad de Regorafenib en pacientes con metástasis y / o irresecable del tumor del estroma gastrointestinal después del fracaso de imatinib y sunitinib: Un ensayo multicéntrico de fase II
Suzanne George , Qian WangMichael C. HeinrichChristopher L. orlessMeijun ZhuJames E. ButrynskiJeffrey A. MorganAndrew J. WagnerEdwin ChoyWilliam D. TapJeffrey T. YapAnnick D. Van den Abbeele,Judith B. ManolaSarah M. SalomónJonathan A. Fletcher, Margaret von Mehren y George D. Demetri

 Desde este enlace puedes descargarla:

 http://jco.ascopubs.org/content/30/19/2401.full

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3.- También se demuestra que sunitinib-sutent- no es efectivo para la mutación exon 17 

4.– En el siguiente articulo se describe la secuencia de medicamentos que un  paciente ha utilizado. Con el tiempo él estaba tomando 400 mg de imatinib más 800 mg de sorafenib


http://www.thejgo.org/article/view/1971/2658

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¿ QUE ES LA MUTACIÓN EXON 17?

 Es una mutación en el c-KIT

 

Son muchos los estudios que se han dedicado a identificar las mutaciones de c-KIT en los GIST, y actualmente dependiendo de las series y de los procedimientos empleados, la incidencia de mutaciones es del 21-92%. Hasta el momento se han encontrado mutaciones de c-KIT en los exones 9, 11, 13 y 17. El 20-71% de los pacientes presentan mutaciones en el exón 11 (dominio yuxtamembrana); el 3-13% en el exón 9 (dominio extracelular); el 0-4% en el exón 13 (dominio intracelular con actividad tirosinquinasa) y son muy raras en el exón 17 (que codifica el asa de activación de la enzima). Las mutaciones de los exones 9, 11 y 13 activan el receptor en ausencia de ligando (activación constitutiva), a través de mecanismos que facilitan la dimerización del receptor, mientras que la mutación del exón 17 activaría el dominio tirosinquinasa. Como consecuencia queda activada la cascada de señales intracelulares que regula la proliferación celular, la diferenciación y la apoptosis, y confiere a las células características de malignidad.

 

El 35% de los GISTs en los que no se detectan mutaciones en c-KIT, las presentan en el exón 12 o 18 del gen PDGFRA (66).
 Se considera que las mutaciones de c-KIT y PDGFRA son mecanismos oncogénicos alternativos y mutuamente excluyentes (67).

Mutaciones en el exón 13 (dominio quinasa) y exón 17 (lazo de activación)

 

Las mutaciones en el dominio tirosinquinasa (TK) se han identificado en el exón 13, que codifica parte del primer dominio tirosinquinasa (TK1), dominio de unión a adenosintrifosfato (ATP); y en el exón 17 que codifica parte del segundo dominio tirosinquinasa (TK2), bucle enzimático. Estas regiones de c-KIT se afectan principalmente de forma secundaria durante el tratamiento con mesilato de imatinib, siendo responsables de la aparición de resistencia al fármaco.

 La frecuencia de mutaciones en el exón 13 es baja, entre 0,8-4,1%. Sólo se han encontrado mutaciones puntuales, la más frecuente es la substitución p.K642E 
 Las mutaciones en el exón 17 son excepcionales (<1%). Entre ellas mutaciones puntuales que corresponden a las substituciones p.N822K y p.N822H . Las mutaciones del exón 17 son frecuentes en los casos de resistencia adquirida al tratamiento con mesilato de imatinib.
 colectivogist