La hepatoxicidad de imatinib

13 Sep

 

sapo

 

Introducción

Imatinib es un inhibidor especifico del receptor de la tirosina quinasa que se utiliza en la terapia del cromosoma Filadelfia positivo (leucemia mieloide crónica) y en los tumores del estroma gastrointestinal (GIST), ambos están marcados por una tirosina quinasa anormal, que causa un crecimiento celular no regulado. La terapia de  Imatinib se asocia con elevaciones transitorias de los niveles de aminotransferasas séricas, causando casos poco frecuentes de daño hepático clínicamente agudo que puede ser grave y ha causado alguna muerte.

 

Fondo

El imatinib es un inhibidor específico del receptor de tirosina quinasa bcr-abl, el cual es el producto de un gen de fusión resultante de los cromosomas beteen translocación 9 y 22, que subyace en el cromosoma Filadelfia de la leucemia mielógena crónica (LMC). El receptor de la tirosina cinasa se expresa de forma anormal y causa el crecimiento no regulado de las células haciendo que estas proliferen sin control.

La introducción de imatinib en la medicina clínica fue un avance importante en la terapia de esta forma de leucemia, el primer agente anti-cáncer especialmente dirigida a una anomalía molecular que se produce en las células cancerosas.

La inhibición de la enzima evita la progresión de la leucemia y es muy eficaz, aunque de eficacia limitada por las mutaciones en la quinasa( cKit)  que causan resistencia,  en el tumor del estroma gastrointestinal.

 La dosis típica de imatinib es de 400 a 600 mg al día. Los efectos secundarios incluyen náuseas, edema, calambres musculares, artralgias, fatiga, fiebre, dolor de cabeza, malestar abdominal, diarrea, anemia, tos, erupción y prurito.

 

Hepatotoxicidad

La terapia de Imatinib se asocia con tres formas de lesión hepática aguda: elevaciones transitorias y generalmente sintomáticas de las enzimas séricas durante el tratamiento, la hepatitis aguda clínicamente evidente y la reactivación de una hepatitis B crónica subyacente

 

Las elevaciones en los niveles de aminotransferasas en suero son comunes durante la terapia con imatinib, pero los niveles de ALT por encima de 5 veces el límite superior del rango normal se producen en sólo el 2% al 4% de los pacientes tratados durante 6 meses o más. Además, se pueden producir elevaciones leves de la bilirrubina sérica. Estas anomalías son leves, sintomáticas y se solucionan a pesar del tratamiento continuado. 

Sin embargo, puede ser necesario ajustar la dosis o interrumpirla temporal y reiniciarla con una dosis baja.Recomendaciones si los niveles son marcadamente elevados (ALT o AST persistentemente> 5 veces el LSN  y la bilirrubina> 3 veces el LSN).  

 

Además, el imatinib se ha relacionado con casos raros de lesión hepática aguda clínicamente aparente con ictericia. El tiempo hasta la aparición ha variado de 6 días a varios años después de comenzar el tratamiento, lo habitual es de 2 a 6 meses.

 

El patrón de elevaciones de las enzimas en suero es típicamente hepatocelular, aunque también se han registrado formas colestásicas y mixtas de la hepatitis. La lesión puede ser grave y los casos de insuficiencia hepática aguda y la muerte han sidoregistrados como hepatitis grave con resultado de una cirrosis post-hepatitis. Características inmunoalérgicas (erupción cutánea, fiebre y eosinofilia) no son comunes, pero algunos pacientes desarrollan bajos niveles de autoanticuerpos y los casos de hepatitis crónica en imatinib a largo plazo se han registrado. Más importante aún, se han descrito muchos casos de una respuesta clínica evidente para la terapia con prednisona. La recurrencia de la lesión es común con la re-exposición, pero la terapia con prednisona,  puede atenuar o prevenir la recurrencia de la lesión hepática y, en algunos casos, ha permitido continuar el tratamiento a largo plazo.

 

Por último, ha habido varios casos de reactivación de la hepatitis B crónica durante la terapia con imatinib en pacientes con hepatitis B inactiva.

 

La presentación clínica es generalmente como una hepatitis aguda, como el síndrome con elevaciones marcadas de la ALT sérica y cambios mínimos en los niveles de fosfatasa alcalina. El virus de la hepatitis B (VHB) está presente en el suero en niveles cada vez mayores en las primeras fases de reactivación que cae rápidamente a los niveles pre-tratamiento con la recuperación. Los pacientes también pueden resultar positivos para anticuerpos IgM contra el antígeno central de la hepatitis B (IgM anti-HBc). La reactivación de la hepatitis B, debido a imatinib puede ser grave y casos mortales han sido registrados. 

 

 

Mecanismo de la lesión

Las funciones inmunitarias y la respuesta al tratamiento con prednisona sugieren que la lesión hepática está mediada inmunológicamente. Sin embargo, puede haber múltiples causas de lesión hepática con el tratamiento con imatinib. La reactivación de la hepatitis B está probablemente causada por la supresión inmune que conduce a un aumento de la replicación viral seguido de la recuperación inmune y daño hepático agudo.

 

 

Resultados y Gestión

Las elevaciones de aminotransferasa sérica por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (si se confirma) deben conducir a la reducción de la dosis o la interrupción temporal del tratamiento con imatinib. En algunas situaciones, la terapia se puede reiniciar en particular con prednisona concurrente (10-20 mg al día). En pacientes con daño hepático clínicamente evidente y la ictericia, de reiniciar el tratamiento debe hacerse con cautela. En muchas situaciones, el cambio a otro inhibidor de la tirosina quinasa puede ser apropiado. Los casos de insuficiencia hepática aguda se han producido en pacientes que reciben imatinib. En uso de este medicamento, se deben evitar otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Los pacientes con reactivación de la hepatitis B por lo general se recuperan espontáneamente, pero a menudo se utiliza la terapia con un agente antiviral oral activo contra el VHB. Es importante destacar que los pacientes que están recibiendo una terapia a largo plazo con imatinib deben ser examinados para la hepatitis B y, en caso positivo, dar profilaxis antiviral contra la reactivación (con un agente antiviral oral con una potente actividad contra el VHB como entecavir, lamivudina, la telbivudina o tenofovir). 

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medicamentos 

FUENTE

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