Breve historia de GLIVEC adyuvante, ¡¡¡NO CONCLUIDA!!!

1 Sep

 

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 ASCO 2011: 3 AÑOS EN GLIVEC ADYUVANTE

La reunión anual  de ASCO 2011 confirmó que 3 años de Glivec adyuvante (para retrasar el riego de recaída) en pacientes con GIST con alto riesgo de recaída mejora el intervalo libre de enfermedad y ofrece mayores expectativas que la terapia adyuvante de 1 año.

 

La comunidad internacional de los pacientes con GIST esperaba con interés la confirmación de lo que se decía en el ambiente.

 

Los resultados del estudio clínico escandinavo / German Fase III – (SSG) XVIII / AIO – de Glivec adyuvante fueron expuestos een ASCO 2011. 

La terapia de “GLIVEC adyuvante” es administrada con precaución en pacientes libres de enfermedad después de la cirugía para disminuir o retrasar el riesgo de recaída en el tiempo. El estudio comparó los resultados obtenidos a partir de pacientes con GIST en alto riesgo de recurrencia. Se trató con 1 año de terapia adyuvante, en comparación con los pacientes tratados durante 3 años después de la cirugía en pacientes sin signos visibles de la enfermedad después de la operación.

El objetivo primario del estudio fue evaluar el período de tiempo después de la terapia adyuvante, en la que los pacientes podrían permanecer libres de cualquier enfermedad recurrente. De 2004 a 2008, 400 pacientes fueron incluidos en el estudio y fueron tratados con 400 mg diarios de Glivec. La mediana de seguimiento fue de 54 meses (casi 4 años y medio).

Los resultados de este estudio, dirigido por el Dr. Heikki Joensuu de Helsinki / Finlandia (el mismo oncólogo que trató  al primer paciente con gist metastático con  Glivec en el año 2000.

Los resultados se dieron a conocer durante la “sesión plenaria” de ASCO 2011, y muestran que después de cinco años el 66% de los pacientes tratados con Glivec durante tres años permaneció libre de recurrencia (variable principal) en comparación con 48% que recibieron Glivec sólo por un año, con una clara ventaja para el tratamiento adyuvante de 3 años.

Además, observando también la cuestión de “supervivencia global” (ya que esto no es realmente muy significativo en un estudio todavía tan limitado en el tiempo) muestra una ventaja para el 92% de los pacientes tratados con Glivec adyuvante durante 3 años, frente a 82% que había recibido Glivec adyuvante sólo por un año.

El resultado de este ensayo concluyó con un período de incertidumbre en los pacientes con GIST y sus oncólogos. El anuncio realizado en  ASCO 2011 determinaría entonces el nuevo estándar de 3 años para Glivec terapia adyuvante en pacientes con GIST con alto riesgo de recurrencia.

 

ASCO 2011 confirma el éxito terapéutico de imatinib que se inició en el año 2000, con el advenimiento de la primera terapia molecular dirigida de un tumor sólido.

Se mantienen  las dudas  abiertas que rodean el uso de glivec adyuvante  enpacientes con “riesgo medio” de la reincidencia,  confirmándose que los Gist  de “bajo riesgo” no son candidatos para la terapia adyuvante.

En base a estos estudios presentados en ASCO 2011 las entidades reguladoras (FDA en los EE.UU. y EMA en Europa) aprobaron el uso de glivec adyuvante durante 3 años para retrasar el riego de recaída en pacientes con GIST con alto riesgo.

  AQUÍ Acuerdo de Aprobación por la Comisión Europea de glivec adyuvante por 3 años

 

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Un poco de historia sobre 1 año de glivec adyuvante

El 19 de marzo de 2009, el Comité de Medicamentos de la Agencia Europea EMEA (CHMP) emitió una opinión positiva sobre la nueva indicación para el uso del fármaco Glivec: “uso adyuvante”,  tras el acuedo similar tomado por  la FDA norteamericana en diciembre de 2008. El glivec adyuvante tiene el propósito de eliminar o reducir el riesgo de retorno de la enfermedad, después de una cirugía completa. La EMEA aprobó este uso “en pacientes adultos con un riesgo significativo de recurrencia después de la eliminación completa de GIST Kit-positivo. Los pacientes con riesgo bajo o muy bajo no son candidatos para la terapia adyuvante”.

 

A partir de los años 1998-2000,  la introducción de Glivec para uso terapéutico en GIST metastásico ha revolucionado la historia natural de esta enfermedad, dando esperanza de vida de miles de pacientes en todo el mundo. Hoy en día, la eficacia de Glivec para el tratamiento adyuvante es una gran nueva esperanza para muchos pacientes operados de GIST. La comunidad médica entera participa activamente en el estudio y la investigación sobre este tema, para responder a las preguntas abiertas para este nuevo e importante campo de aplicación del fármaco Glivec: “USO ADYUVANTE”.

De hecho, a pesar de los ensayos clínicos en curso o ya concluidos, quedan muchas preguntas por responder:

  • ¿Cuánto debe durar el tratamiento adyuvante?

  • ¿Simplemente previene o retrasa la recurrencia?

  • ¿Mejorar o no la supervivencia a largo plazo? 

  • ¿Qué pacientes, de acuerdo con las características de la enfermedad, puede tener ventaja de glivec adyuvante?

  • ¿Glivec adyuvante afecta a la respuesta al fármaco una vez que se vuelve a introducir en la fase metastásica?

  • ¿Qué dosis de glivec es la correcta para GIST con la mutación del exón 9 de KIT y qué mutaciones son sensibles a la terapia adyuvante?

  • ¿Qué tratamiento adyuvante se debe dar a los  GIST con el riesgo “intermedio” la repetición?).

  • ¿Que ocurre con  los pacientes pediátricos y los  pacientes con GIST Kit-negativo?

 

 

De estas preguntas han surgido algunos artículos de grupos de investigación internacionales que se ocupan de los sarcomas, entre ellos un trabajo conjunto realizado por el grupo del sarcoma de tejido blando y el hueso de la EORTC (Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer ), el Grupo de Sarcoma italiano, el Grupo de Estudios Clínicos del Sarcoma CNRI ( Instituto Nacional de Investigaciones Oncológicas, Gran Bretaña ) del Grupo de Estudio sobre GIST japonesa, el Grupo Sarcoma francés y el español Grupo Sarcoma (GEIS); titulado:

 

Tratamiento adyuvante con imatinib en GIST- tierra firme o arenas movedizas) ( PDF)

 

Glivec_400mg

Para entender mejor este problema y explorar algunos aspectos, la asociación italiana de pacientes con GIST, entrevista al  al Dr. Paul G. Casali – especialista internacional en sarcomas-gist- y  Director  del Instituto Italiano del Sarcoma:

Pregunta: La agencia europea EMEA ha aprobado el uso de Glivec adyuvante en adultos con GIST Kit-positivo con el riesgo significativo de  recaída. Esto por lo tanto, ¿excluye a los pacientes pediátricos y pacientes con GIST Kit-negativo? ¿Cómo debe interpretarse el término “riesgo significativo”?

 

Respuesta: En relación con el uso de medicamentos en oncología pediátrica, este es un gran problema en general. Muchos medicamentos para el cáncer no tienen la aprobación regulatoria para los pacientes pediátricos. Así las diferentes drogas, que también curan diversos tumores de la infancia, se deben utilizar “off-label” “uso compasivo”, es decir,”fuera” de la indicación, en este grupo de edad. El problema no tiene fácil solución desde un punto de vista normativo. Por un lado hay un uso bien establecido de algunos medicamentos contra el cáncer en los tumores pediátricos, otros son más difíciles de estudiar la seguridad de estos medicamentos en la edad pediátrica, y esto ocurre en el contexto de las enfermedades raras. Ha habido recientes medidas para promover los estudios sobre medicamentos pediátricos potencialmente activos. En este caso, sin embargo, la aprobación sólo puede rastrear el estudio clínico sobre la que descansa, donde el criterio de inclusión fue una edad superior a 18 años. Clínicamente, lo que se tiene que hacer es tener en cuenta el estado de la  mutación, que en los pacientes pediátricos a menudo es “de tipo salvaje”. Este es, creo, para la indicación adyuvante el verdadero problema en los niños. En presencia de la indicación clínica efectiva, sigue existiendo la posibilidad de solicitar un uso “compasivo.” En cuanto a los pacientes con KIT negativo por inmunohistoquímica, sabemos que en muchos casos se cambia el kit oncogén o se muta PDGFRA (y diferentes mutaciones de este gen también puede responder a Glivec). Por lo tanto, la selección de los pacientes sobre la base de inmunohistoquímica no está justificada. Sin embargo, la aprobación refleja el estudio clínico, un criterio de inclusión fue que la inmunohistoquímica fuese positiva para KIT. Clínicamente, es necesario tener en cuenta el estado mutacional, es decir, el análisis molecular e inmunohistoquímico. Ciertamente, no es un problema normativo, desde ese punto de vista.

Lo del riesgo “significativo” de recaída es por supuesto discutible. El mensaje de aprobación reglamentaria es claro en principio: para justificar la terapia, es necesario que el riesgo tenga una cierta textura. Después de eso, yo personalmente creo en la discusión de la decisión clínica con el paciente. Esto puede significar que él o ella también compartirán el significado que se atribuye a un determinado nivel de riesgo. 

 

Pregunta.- Sobre la base de los conocimientos actuales, ¿es posible identificar qué grupos de pacientes deben el usar el tratamiento adyuvante? y ¿que pacientes harían mejor en abstenerse de la terapia adyuvante?

Respuesta.- El nivel de riesgo es lo primero que hay que tener en cuenta, pero esto es un concepto subjetivo, lo que significa que a diferentes personas  no se les puede atribuir al mismo nivel de riesgo. Si el riesgo es bajo, sin embargo, cualquier reducción será insignificante y por tanto no se justifica el tratamiento farmacológico tan difícil como es la terapia prolongada con Glivec.

 La segunda cosa que hay que tener en cuenta, diría yo, es el análisis mutacional. Hay algunas estructuras mutacionales que no responden, o son poco sensibles, a Glivec.

Pregunta.-  ¿Que importancia tiene entonces el análisis de mutaciones en el tratamiento adyuvante?

 

Respuesta.- Hay que decir que hay un consenso al respecto.  Por lo tanto, el análisis mutacional es importante, y yo diría que va a ser más y más en el futuro. Por supuesto, la situación no es tan fácil como decir “negro o blanco”, las situaciones son más difíciles. Sin embargo, yo diría,  que una buena comunicación con el paciente es la única manera de resolver el problema hoy en día. La buena noticia es que los estudios nos dirán, más pronto o más tarde, algo más sobre las ventajas en las diferentes estructuras de mutación. 

 

 

Pregunta.- En su comentario editorial, se explica que hoy en día los médicos y pacientes se encuentran en la difícil situación de no conocer la eficacia de la terapia adyuvante en la supervivencia a largo plazo. ¿La elección de hoy es compartida entre médico y paciente? ¿Como se está ajustando la comunidad médica en la comunicación con los pacientes? 

 

 Respuesta.- Estamos hablando de la incertidumbre en el largo plazo. No es fácil comunicarse con su médico, no es fácil para el paciente entenderlo no sólo racionalmente, sino también emocionalmente (es decir, estar adecuadamente “consciente”). Es un  desafío. Sin embargo, cada vez más, al menos en oncología, son más  los casos en los que el paciente y su oncólogo deben compartir una incertidumbre. En cierto sentido, es un “lujo”. Si no existiese Glivec, no habría ninguna incertidumbre. Mejor tener algo que aunque sea con incertidumbre y ansiedad, que no tener nada que decidir porque no hay nada que decidir.

Pregunta.-  Entre las preguntas abiertas sobre el tema, los investigadores se preguntan si Glivec adyuvante será capaz de impedir el regreso de la enfermedad en el tiempo o si sólo retrasará su reaparición. En ambos casos, esto será una ventaja para el paciente. ¿Qué razones pueden dictar precaución en el uso de adyuvante? ¿Qué ventajas o desventajas se pueden identificar?

Respuesta..-  Personalmente, estoy de acuerdo, en principio,  que el mero hecho de retrasar la reincidencia “demora” constituye una ventaja. Es claro que la gente tiene que buscar “el resultado final” de una terapia en particular, pero entiendo que el paciente puede pensar en sacar un provecho de los beneficios temporales. Más que cualquier otra cosa, un tratamiento adyuvante (preventivo) se hace, por definición, en la ausencia de enfermedad. Siempre por definición, una parte de los pacientes se van a curar, incluso sin tratamiento. Por esta razón, es muy razonable que el tratamiento adyuvante requiere una calidad de las pruebas, que siempre debe ser muy convincente. De todos modos, en la perspectiva del paciente, yo diría que el problema, en principio, es más bien si va a haber un precio próximo a pagar por la ventaja en el corto y mediano plazo. En particular, en caso de recaída, podría haber el riesgo de una más rápida adquisición de resistencia, aunque por los datos de que disponemos no parece que esto vaya a ocurrir, pero será necesario seguir investigándolo.

 

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MAS OPINIONES

El debate y la discusión entre los expertos sobre el tema del tratamiento adyuvante para GIST están abiertos. Y es interesante recopilar las diferentes opiniones y por eso le ofrecemos  la siguiente entrevista realizada por la asociación de pacientes  GIST Suppor Internacional a los doctores:

 

Dr. Jean-Yves Blay , profesor de Oncología Médica en ‘la Universidad Claude Bernard de Lyon, Francia, Jefe del Servicio de Oncología Médica del Centro Léon Bérard Cancer Centre y al Dr. Jon Trent Profesor Asociado, Departamento de Oncología Médica del sarcoma del Centro de Cáncer MD Anderson en Houston, Texas.

 

PREGUNTA: ¿Cuál es el porcentaje de riesgo de recaída (de acuerdo con la tabla Miettinen y Lasota) bajo el cual se recomienda la terapia con imatinib adyuvante a un paciente o esto depende del nivel de aceptación del riesgo por parte del paciente?

 

Respuestas:

 

Dr. Blay: Creo que esto depende principalmente del nivel de aceptación de riesgo del paciente, pero yo recomendaría el tratamiento en caso de riesgomayor > del 50% y no lo recomendaría para los riesgosmenores del 20%

 

Dr. Trent:  “El riesgo estimado” es sólo un factor a considerar en la toma de una decisión clínica. Como indica el Dr. Blay la mayoría del peso se encuentra en el nivel de aceptación del riesgo por parte del paciente. También a tener en cuenta la edad del paciente, su calidad de vida actual, la mutación de GIST, la presencia de otras enfermedades, la calidad y cantidad de los tejidos utilizados para determinar el número de mitosis y los resultados de la cirugía (si el tumor era multifocal, si no ha habido posible ruptura del tumor durante la cirugía, márgenes positivos).

 
Tabla :La clasificación de riesgo de los GIST primario sobre la base del índice mitótico, tamaño y localización del tumor. Adaptado de Miettinen y Lasota, 2006 Seminars in Diagnostic Pathology 23 (2): 70  83. Usado con permiso de Elsevier….

     

PARAMETRO DEL TUMOR
RIESGO DE PROGRESIÓN ª
INDICE
MITÓTICO
 
DIMENSIÓN
 
ESTOMAGO
 
DUODENO
 
YEYUNO e ILEÓN
 
RECTO
 
< 5 por 50
 
< 2 cm
ninguno
ninguno
ninguno
ninguno
 
 
HPF
> 2 < 5cm
Muy bajo
(1.9%)
bajo
(8.3%)
bajo
(4-3%)
bajo
(8.5%)
>5 < 10 cm
bajo
(3.6%)
Insuficientes datos
moderado
(24%)
Insuficientes datos
>10 cm
moderado
(12%)
Alto
(34%)
Alto
(52%)
Alto
(57%)
 
 
 
> 5 por 50HPF
< 2 cm
ninguno b
Insuficientes datos
Alto b
Alto
(54%)
> 2 < 5 cm
Moderado
(16%)
Alto
(50%)
Alto
(73%)
Alto
(52%)
> 5 < 10 cm
Alto
(55%)
Insuficientes datos
Alto
(85%)
Insuficientes datos
> 10 cm
Alto
(86%)
Alto
(86%)
Alto
(90&)
Alto
(71%)
ª se define como metástasis o muerte relacionada con el tumor
b  denota un pequeño número de casos
Los datos se basan en un largo plazo de seguimiento de GIST: 1055 gástricos, 629 del intestino delgado, 144 del duodeno, y 111 del recto.

Pregunta: ¿Qué dosis de imatinib recomendaría como terapia adyuvante a un paciente con el exón 9?

 

Respuestas

 

Dr. Blay: Primero hablar con el paciente. Se puede recomendar la dosis de 800 mg., pero no tenemos datos. 

 

Dr. Trent: En la actualidad existe una falta de datos sobre imatinib adyuvante con dosis altas. Los datos en apoyo de la alta dosis de imatinib para gist metastásico puede ser suficiente para considerar la dosis más alta de imatinib adyuvante en un paciente que puede tolerar hasta 800 mg por día.

 

Preguntas. ¿Existen mutaciones en los que no recomiendan la terapia adyuvante? (por ejemplo, de tipo salvaje o el exón 18 D842V)?

 

Respuestas

 

 

Dr.Blay: NO

 

Dr. Trent: Estoy de acuerdo con Blay. Los pacientes con GIST de tipo salvaje pueden beneficiarse de imatinib.

 

Pregunta.- ¿Consideraría un cambio en la dosis de Glivec que se utiliza para la terapia adyuvante cuando los niveles plasmáticos muestran un bajo nivel de Glivec en circulación, o un alto nivel en un paciente con efectos secundarios graves?

 

Respuestas

Dr. Blay: No. Esto está en investigación.

Dr. Trent: Si un paciente tiene efectos secundarios graves que no pueden ser aliviados por las intervenciones de apoyo, entonces usted debería considerar la reducción de la dosis, independientemente de los niveles plasmáticos. Un nivel muy alto de plasma puede tranquilizar a un paciente que reduce la dosis de 400 mg / día a 300 mg, esto es una práctica estándar. El aumento de la dosis de imatinib sobre la base de los niveles plasmáticos bajos es el objeto de investigación.

 

Preguntas.-¿Cuáles son las cuestiones importantes que aún no tienen respuesta sobre imatinib adyuvante, que podrían resolverse en los ensayos clínicos en curso?

 

Respuestas

Dr. Blay: Saber si mejora la supervivencia global.

 

Dr. Trent: Estoy de acuerdo con el Dr. Blay. Sin embargo, me temo que los ensayos clínicos en curso, no pueden dar una respuesta definitiva sobre si el imatinib adyuvante mejora la supervivencia global. Vamos a seguir utilizando el imatinib adyuvante basándonos en datos de supervivencia libre de progresión. Los estudios en curso pueden arrojar luz sobre la duración del tratamiento con imatinib, pueden definir mejor la estimación del riesgo, ya que la cifra surge del tipo de mutación (incluyendo de tipo salvaje), el índice mitótico y la localización del tumor primario.

 

ALGUNAS RESPUESTAS A LAS PREGUNTAS ANTERIORES SE HAN DADO EN ASCO 2013, pero quedan aun muchas otras por resolver sobre el tratamiento de glivec “adyuvante”

 

Esto es lo que han dicho los estudios presentados sobre glivec adyuvante, en ASCO 2013.

1.-  Se presentaron datos pendientes de publicar sobre el tratamiento de glivec adyuvante durante 2 años.

A nivel clínico, se presentaron los resultados de la fase III del ensayo EORTC / AGITG / FSG / GEIS / ISG, que comparó dos años de tratamiento adyuvante con imatinib 400 mg al día, con la observación en 835 pacientes con GIST localizados y radicalmente operados, en riesgo intermedio y alto de recaída (4). El estudio se inició hace muchos años y el riesgo de recurrencia se evaluó de acuerdo con la clasificación 2002 NIH Consensus, clasificación que estaba en uso en ese momento:

 

Tabla : Riesgo de agresividad en GIST
Reproducido por Fletcher et al, 2002, Human Pathology 33 (5): 459-465. Usado con permiso de Elsevier

 

GRUPO DE RIESGO DIMENSIÓN( la dimensión mas grande)  CUENTA MITÓTICA
RIESGO MUY BAJO < 2 cm <5/ 50 HPF
RIESGO BAJO 2 -5  cm <5 / 50 HPF
RIESGO INTERMEDIO < 5 cm 6 -10 / 50 HPF
5-10 cm <5 / 50 HPF
RIESGO ALTO >5 cm >5 / 50 HPF
> 10 cm> 10 cm Cada tindice mitótico

 

 Sobre la base de los datos presentados en este estudio, no se observó una diferencia significativa desde el punto de vista estadístico entre el grupo de pacientes tratados en comparación con los sometidos a cirugía sola y la observación-sin tratamiento-, por lo tanto, parece que el tratamiento adyuvante en continuo con imatinib no es responsable del posible desarrollo futuro de la resistencia secundaria. Se confirma por la forma en que la eficacia de imatinib en el tratamiento adyuvante prolonga el tiempo libre de recurrencia, especialmente en GIST con alto riesgo de recaída. Este hecho ya se había demostrado en los dos estudios internacionales previos realizados después de la operación de imatinib en pacientes resecados radicalmente (ASOCOG con imatinib durante 1 año ySSGXVIII con imatinib durante 3 años ).

 

 

 

2.-  Este año no se  actualizó el estudio germano-escandinava (SSG-AIO), que se presentó  hace dos años (ASCO 2011, Joensuu et al, abstracta 1), y posteriormente, en la ESMO 2011. Este estudio comparó un año de tratamiento adyuvante,  frente a los tres años de imatinib en GIST de alto riesgo. La supervivencia libre de recidiva (RFS), la supervivencia  global (OS) y las tasas de supervivencia general (SG) fueron significativamente superiores en los pacientes que habían recibido tres años de terapia adyuvante. En este estudio se ha modificado claramente el criterio terapéutico; los GIST que  presentan riesgos significativos de recidiva (riesgo intermedio y alto riesgo según la clasificación de  la AFIP 2006) deben recibir  terapia adyuvante con imatinib (400 mg / d) durante un mínimo de  tres años.

 

Recordemos que las curvas de RFS-supervivencia libre de recidiva- en ambos brazos terapéuticos (SSG-AIO) sólo han sido desplazadas por el intervalo de tiempo en relación con la duración de la exposición a imatinib, más de 6 meses (tiempo en desarrollar una progresión RECIST). Estas observaciones sugieren que el imatinib sólo puede retrasar la recaída, pero no puede evitarlo.

 

3.-  Muy esperado, se ha informado del  tercero y último gran estudio aleatorizado en el tema de imatinib en el tratamiento adyuvante de este año (Casali et al, abstracta 10500). Comparando solo dos años de imatinib frente a la vigilancia después de R0/R1 resección de un alto riesgo o GIST localizado de riesgo intermedio (2002 Clasificación NIH), este estudio EORTC es el más importante en términos de acumulación de pacientes (N = 908, el criterio de valoración principal fue la progresión del tumor con menos de 400 mg de imatinib.

 

Recordemos que el principal criterio inicial (supervivencia global) se ha modificado durante el estudio por varios motivos: algunos eventos tumorales; la sensibilidad del tratamiento en el momento de la recaída, que resulta ser desconocida antes de 2025; la presión de los pacientes incluidos en el estudio; la publicación de los otros dos estudios sobre el tema …

 

CONCLUSIONES de este informe:

 

·        Cuando se administra por dos años, imatinib, se reduce significativamente el riesgo de recaída – similar a los dos estudios anteriores – los tres años de supervivencia libre de progresión (PFS) que es de 84,2% en el grupo de imatinib frente a 65,8% en el grupo de vigilancia- SIN TRATAMIENTO-.

·        A los cinco años, las curvas están cada vez más cerca, imatinib sólo retrasa la recaída en el tiempo, sin llegar a impedirla, al igual que en los dos estudios adyuvantes anteriores.

 

 ·        Los GIST de riesgo intermedio (según Fletcher o Miettinen) no recaen, o recaen muy poco. Las curvas PFS (imatinib frente a la vigilancia) en este grupo de pacientes ni si quiera se presentó. Además de la rotura del tumor (véase más adelante), la reflexión debe hacerse sobre este grupo de pacientes en los que las tasas de recaída se han vuelto menos frecuentes en comparación con las estimaciones que se hicieron hace varios años.

·        Rotura tumoral (162 pacientes, 17,8% de los pacientes) antes o durante la cirugía afecta el resultado de estos pacientes. Dos años después de la resección completa de un GIST ruptura de alto riesgo, sólo el 20% de los pacientes no recaen frente al 65% en el grupo de riesgo intermedio. En cuanto a las curvas de recaída del grupo GIST intermedio, la rotura del tumor parece ser un factor pronóstico muy desfavorable. Estos pacientes deben considerarse como prácticamente metastásico e imatinib debe ser prescrito como en configuración avanzada (2012 Directrices ESMO). El resultado de estos pacientes tratados con imatinib es significativamente mejor que la de los que fueron tratados con cirugía sola (p <0,0001).

 

·        Dos años de imatinib no son suficientes para modificar la supervivencia global, en comparación con tres años en el estudio germano-escandinava (SSG-AIO) que siguen siendo el estándar terapéutico en la población GIST de alto riesgo.

·        ¿Es necesaria que la recaída metastásica, incluso en el grupo de alto riesgo, antes de empezar a tratar con imatinib?

 

1) Los pacientes siempre  prefieren estar en un preventivo o en un entorno adyuvante que podría ser potencialmente curativa mediante la recepción de imatinib después de la cirugía, en lugar de recibir imatinib sólo desde el momento en que los nódulos comienzan a ser visibles en la proyección de imagen

 

2) el volumen del tumor en el momento de la recaída en el brazo de vigilancia no es probablemente el mismo que el de los que sufren una recaída después de dos años de tratamiento, lo que explica la ligera diferencia entre las dos curvas a pesar de que no es significativo. Este punto debe ser estudiado como esta pequeña diferencia entre las dos curvas podría revelar un beneficio en términos de supervivencia en los próximos años (Palesandro et al, abstracta 10552)

 

3) estos resultados sólo se relacionan con este estudio en el que se le ha recetado imatinib durante dos años. Recordemos que el estudio SSG-AIO mostró un impacto significativo en la supervivencia cuando imatinib se administra durante tres años en un grupo de pacientes que eran similares a los pacientes con GIST de alto riesgo que fueron incluidos en el estudio europeo,

 

 4) aunque imatinib actúa más como un agente citostático en lugar de como un ser citotóxico, su administración prolongada en adyuvancia permite retraso de la recurrencia del tumor. Los resultados del estudio PERSIST (de 5 años de imatinib en GIST de alto riesgo) son muy esperados (tal vez el año que viene?).

 

·        Una mejor caracterización fenotípica / genotípica de los pacientes sin duda le ayudará en el futuro para definir mejor los subgrupos de pacientes que podrían beneficiarse de la terapia adyuvante, esto dará sin duda de una posible duración superior a tres años, si un paciente va a recaer todos modos , que se recaíga cualquiera que sea la duración, a priori, de imatinib puede ser (por lo menos para una duración mínima de tres años). Un meta-análisis de estos tres estudios de tratamiento adyuvante (ACOSOG / SSG-AIO / EORTC) tendrá que ser realizado especialmente para identificar a los pacientes que no se pueden beneficiar de un tratamiento adyuvante que puede ser potencialmente inútil: Los GIST que presentan una mutación D842V en PDGFR son parte de ellos (estos pacientes probablemente presenten otras mutaciones asociadas tales como: FGFR4 y DDR2, Pantaleo et al, abstracta 10540). Sabiendo que el 20% de los GIST del estómago presentan esta mutación puntual que es totalmente insensible a imatinib in vitro e in vivo, la investigación del estado mutacional de los pacientes ahora se ha convertido en obligatoria en las directrices europeas recientemente publicados (ESMO 2012). Los pacientes que más se benefician de la terapia adyuvante bajo imatinib son los pacientes que presentan una alteración genética del exón 11 KIT (2/3 de los pacientes). Dada la diferente sensibilidad de los KIT exón 11 mutaciones genéticas hacia imatinib (véase el siguiente capítulo) en la configuración avanzada, diferentes duraciones del tratamiento en adyuvancia, probablemente tendrá que ser discutido en un futuro próximo …

Si en ASCO 2014 se presentan los datos del ensayo clínico internacional en curso sobre el tratamiento adyuvante durante 5 años, se irán despejando y resolviendo algunas de las dudas que aun hay sobre el tratamiento con “GLIVEC ADYUVANTE”

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