Ultimas novedades sobre GIST pediátrico y GIST Wildtype

1 Ago

 

 

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Los días el 26, 27 y 28 de junio de 2013 se llevó a cabo en el Instituto Nacional de Salud en Bethesda, Maryland, el evento anual coordinado por Lee Helman, MD (director científico de la investigación clínica en el Instituto Nacional del Cáncer), con la asistencia de Sosopatros Boikos, MD (Oncología Médica Miembro del Instituto Nacional del Cáncer). 

INTRODUCCIÓN  

Los tumores del estroma gastrointestinal son el sarcoma gastrointestinal más común en los adultos con cerca de 5.000 nuevos casos diagnosticados al año. GIST suele afectar a pacientes de entre 50 y 70 años de edad. Estos pacientes suelen tener una anormalidad ya sea en el gen KIT o en el gen PDGFRA. Con la introducción de la terapia de inhibición de la quinasa tirosina (ITC), como el imatinib, sunitinib, regorafenib, etc, el resultado ha ido mejorando año tras año. 

 

Sin embargo, aproximadamente el 10-15% de los pacientes adultos con GIST no poseen anomalías genéticas ni en KIT ni en PRDGRA. Estos pacientes se denominan de GIST Wildtype- salvaje- como referencia al hecho de que en el análisis de los genes KIT y PDGFRA,  se parecen a lo que se esperaría encontrar en la población en general. Los pacientes con GIST pediátricos (los diagnosticados en menos de 20 años de edad) también son de tipo Wildtype-salvaje-  sin mutaciones en KIT o PDGFRA.

¿qué es lo que hasta ahora sabemos sobre GIST pediátrico y Wildtype? 

Si usted va a la literatura la incidencia de GIST pediátrico es de 0,06 por millón. La pregunta es, una vez que se identifica un cáncer poco común, ¿cómo estudiarlo? La mayoría de los avances en los cánceres pediátricos raros se han producido como resultado de la colaboración de muchas instituciones trabajando juntas. Esto ha permitido la creación de planes de tratamiento para los niños con enfermedades. Ha habido varios obstáculos para este enfoque.

 

El primero es que los pacientes pediátricos rara vez participan en los ensayos clínicos, lo que dificulta la recolección de datos.  Si es principalmente una enfermedad quirúrgica (tales como el melanoma o cáncer de tiroides) el paciente no suele ser visto por un oncólogo y por lo tanto hay informes. Otra posibilidad es que los pacientes pueden ser tratados a una edad más avanzada por un oncólogo para adultos y por lo tanto no pueden llegar a un centro pediátrico para ser documentados. Tal vez por estas razones, las tasas de registro de cánceres raros son mucho más bajos de lo esperado. Una segunda manera de estudiar una enfermedad rara es utilizar el modelo pre-clínico. Este método de estudio utiliza líneas de células cultivadas a partir de células tumorales que han sido tomadas de un paciente y se cultivan en un ratón. Algunos tumores, incluyendo GIST Wildtype, no son fáciles de cultivar en una línea de células maduras. Los esfuerzos de los investigadores clínicos de los GIST pediátricos dedicados hacia el desarrollo de líneas celulares están en curso.
  

Un tercer modelo se ha utilizado principalmente para el estudio de GIST pediátrico y de tipo salvaje. En 2006 el Dr. Alberto Pappo (Hospital St. Judes Children) y el Dr. Lee Helman (Instituto Nacional de Salud) tuvieron una conversación ponderando la causa subyacente de GIST pediátrico. Lo que se desarrolló fue la idea del Dr. Helman para desarrollar la Clínica NIH-based. A través de la colaboración con el Dr. Kim Su Young se constituyó la Clínica GIST pediátrico y el Consorcio para la Investigación GIST pediátrico y Wildtype (Comisión de Recursos Fitogenéticos). En 2008, la clínica comenzó a reunir a las personas que se interesaron en el estudio de la enfermedad, incluyendo oncólogos, cirujanos, científicos, etc El propósito de esto era llevar entre 10 y 12 pacientes de cada sesión de evaluación y revisión de la historia clínica con el objetivo tratar de obtener una comprensión de lo que está pasando con ellos, ¿por qué se están desarrollando GIST, qué son diferentes de GIST de adultos, y que tratamiento hay que desarrollar?

Lo que sabemos ahora

Esto es lo que hemos aprendido. La mayoría de los pacientes con GIST pediátricos son mujeres con la ubicación del tumor primario en el estómago. Los tumores son con frecuencia multifocales, lo que significa que surgen en muchos lugares al mismo tiempo en lugar de aparecer en el estómago sólo en el momento del diagnóstico inicial. Los pacientes con GIST pediátricos no tienen mutaciones KIT o PDGFRA. Estos GIST Wildtype- salvaje- rara vez responden a imatinib (primera línea tradicional de la terapia) o sunitinib, la segunda línea de tratamiento. Por lo general, estos pacientes tienen una supervivencia significativamente más larga que los que se diagnostica a una edad mayor. A pesar del hecho de que estos pacientes no tienen mutaciones de KIT, la proteína KIT se expresa. La población de los pacientes pediátricos tiene comparativamente pocas ganancias o pérdidas cromosómicas frente a la población adulta con GIST. Sus tumores carecen de una enzima llamada deshidrogenasa de succinato, permitiendo una acumulación anormal de una sustancia llamada Succinato dentro de las células.   El Succinato normalmente bloquea una enzima que degrada el factor inducible por hipoxia (HIF). Un aumento en la circulación HIF apoya la formación de nuevos vasos sanguíneos por los tumores. Además, la presencia de un excedente de Succinato interfiere con el proceso normal de transferencia de metilo involucrado en la transcripción de los genes supresores de los tumores, lo que resulta en un doble golpe.

El análisis de las 115 muestras de pacientes clínicos realizados hasta la fecha revela que los pacientes con GIST pediatrico y de tipo salvaje se dividen en tres categorías:

1. Las primeras manchas de clasificación del grupo SDH-positivos en inmunohistoquímica (IHC + SDH).Las muestras tumorales de los pacientes de este grupo se presentan con una histología de células mixtas, lo que significa que hay una gran cantidad de variación en el aspecto de las células de cada paciente. Los tumores primarios pueden aparecer en el estómago, el duodeno o el intestino. Estos pacientes suelen ser diagnosticados sobre los 40 años o más. Estos tumores se presentan  sin paragangliomas o condromas pulmonares.

 

2. El segundo grupo de manchas de clasificación SDH-negativos en inmunohistoquímica (IHC-SDH) sin una mutación identificada en el gen SDH, deleción, duplicación o vistos. Estos pacientes suelen ser mujeres y todos han tenido sus tumores primariosen el estómago. Algunos tienen paragangliomas y algunos tienen ademas de los paragangliomas, condromas pulmonares (es decir, las díadas y tríadas de Carney, respectivamente). Estos pacientes son los más jóvenes, en promedio, con una edad media al diagnóstico de 14 años.

 

3. El tercer grupo de clasificación también tienen manchas SDH-negativos en inmunohistoquímica (IHC-SDH), pero por el contrario tienen un defecto identificado en los genes SDH. Estos pacientes también pueden presentar  paragangliomas y condromas. Por lo general son algo mayores al momento del diagnóstico que los del grupo anterior, con una edad media de 25 años.

 

Los pacientes con Diada de Carney tiñen SDH IHC-con una mutación identificable en el gen SDH, deleción, duplicación o en la subunidad a, b, c o d. Estos pacientes están en riesgo de desarrollar tumores GIST y / o paragangliomas. Se da en ambos sexos.

 

 Los pacientes con tumores Tríada Carney  tiñen también SDH IHC, sin embargo no presentan una mutación identificada como SDH, deleción, duplicación o en la subunidad a, b, c, o d. Los pacientes conTríada están en riesgo para desarrollar los tres tipos de tumores (GIST, paragangliomas y condromas pulmonares). El 90% de estos pacientes son mujeres.

ENSAYOS CLÍNICOS PARA GIST Wildtype

Un ensayo clínico de fase II para el GIST SDH deficiente, está en marcha usando un inhibidor de IGF-1R oral llamado linsitinib. Más información sobre este estudio se puede ver aquí:

Un estudio de fase 2 de OSI-906 ( linsitinib ) en pacientes pediátricos y adultos con el tipo salvaje tumores del estroma gastrointestinal  (NCT 01560260)

El NIH planea comenzar la inscripción abierta para un ensayo clínico de fase II con vandetanib en breve. Vandetanib es un inhibidor oral de la quinasa de un número de receptores de las células, principalmente el endotelial vascular del receptor del factor de crecimiento (VEGFR), el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), y la RET-tirosina quinasa.

MAS INFORMACIÓN SOBRE GIST pediátrico y Wildtype

http://www.gistsupport.org/pediatric-gist-carney-triad.php

http://liferaftgroup.org/pediatric-like-gist/

 

 

MAS INFORMACIÓN SOBRE LA CLINICA NIH PARA GIST pediátrico y Wildtype:

http://www.gistsupport.org/pediatric-gist-carney-triad/nih-clinic-for-pediatric-gist.php

**Para una mejor compresión de los textos que aparecen en otro idioma, se recomienda usar como navegador Google Chrome

FUENTE

GSI-logoASOCIACIÓN DE PACIENTES DE GIST
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