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Solo Imatinib o resección de las metástasis junto a Imatinib

21 May

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COMENTARIOS ASCO 2013

 

El papel de la resección quirúrgica tras el tratamiento con Imatinib en pacientes con GIST metastático o recurrente.

Antecedentes:

Varios estudios retrospectivos han sugerido que la resección quirúrgica de las lesiones residuales podría ser beneficioso si la resección se realiza después de control de la enfermedad (respuesta parcial o enfermedad estable) con Imatinib en pacientes con GIST metastático o recurrente. Sin embargo, el beneficio de la resección quirúrgica todavía no se ha demostrado en comparación con solo tratar con Imatinib. Por lo tanto, se compararon los resultados de la resección quirúrgica de las lesiones residuales después de Imatinib (grupo SI) con los que solo se trataron con Imatinib (grupo IM) en pacientes con GIST metastático o recurrente controlado con el tratamiento con Imatinib.

Métodos:

Un total de 134 pacientes con GIST metastásico o recurrente que mostraron al menos 6 meses de estabilización de la enfermedad o la respuesta a Imatinib fueron incluidos en este análisis retrospectivo. Los pacientes se clasificaron en SI (n = 42) o IM (n = 92) grupo. Para reducir el sesgo de selección, las puntuaciones de propensión y la inversa probabilidad de ponderación (IPTW) se utilizaron ajuste en el análisis de resultados.

Resultados:

Las características del paciente y del tumor fueron estadísticamente similares entre los SI y grupos de mensajería instantánea, salvo la edad media (51 en SI, 58 en IM, p = 0,002), y metástasis a peritoneo (12 en SI, 56 en IM, p = 0,001). Los pacientes en el grupo SI fueron sometidos a cirugía de la enfermedad residual después de una media de 19,1 meses de tratamiento con Imatinib (rango, 7,2-87,0). Con una media de seguimiento de 58,9 meses (rango: 15,4 a 129,1), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia total (ST) fue significativamente mayor en el grupo SI que en el grupo IM (PFS, 87,7 vs 42,8 meses, p = 0001; OS, no alcanzado vs 88,8 meses, p = 0,001). El análisis multivariado reveló que el grupo SI, así como el sexo femenino, KIT exón 11 mutaciones y baja carga tumoral inicial se asociaron con una mayor supervivencia libre de progresión, y el grupo de SI y baja carga inicial del tumor se asocia con la supervivencia total. Incluso después de aplicar el ajuste IPTW, el grupo SI mostró significativamente mejores resultados en términos de supervivencia libre de progresión (hazard ratio [HR], 2,326, IC del 95% 1,034-5,236, p = 0,0412) y la SG (HR 5,464, IC del 95%: 1.460- 20,408, p = 0,0117).

Conclusiones:

Este estudio sugiere fuertemente que la resección quirúrgica de las lesiones residuales después de control de la enfermedad con Imatinib puede ser beneficiosa en pacientes con GIST metastático o recurrente.

Texto original :     http://meetinglibrary.asco.org/content/116607-132           
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COMENTARIO

Aunque se resequen las metastasis, con los datos disponibles al día de hoy, y documentados en todas las guías de practica clínica para el tratamiento de GIST ( ESMO-GEIS-NCCN-,  etc) , se debe de continuar indefinidamente con el tratamiento de imatinib.

FUENTE

Vanessa y Josu

ONCOGEN BRAF

21 May

 

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Descubierto un nuevo factor de control de la

senescencia celular inducida por oncogenes

 

Un artículo publicado en la revista Nature describe el papel esencial de la piruvato deshidrogenasa —una enzima básica del metabolismo energético de la célula— en la regulación de la senescencia celular inducida por el oncogén BRAF, que suele aparecer mutado en el melanoma y en otros cánceres.

 21 mayo 2013 12:05 
http://www.agenciasinc.es/

Un estudio internacional, liderado por expertos de la Universidad de Barcelona (UB), el Instituto Beatson para la Investigación del Cáncer (Escocia) y el Instituto Neerlandés del Cáncer (NKI/AvL), muestra la función de la enzima piruvato deshidrogenasa (PDH).

La PDH es un complejo enzimático localizado en la matriz mitocondrial que está regulado por mecanismos de fosforilación (catalizada por la quinasa PDK1, con función inhibidora de PDH) y desfosforilación (catalizada por la fosfatasa PDP2, con función activadora). Según los autores, la actividad de la PDH es determinante en la regulación de la senescencia inducida por el oncogén BRAF, frecuentemente mutado en el melanoma y otros cánceres.

Los investigadores afirman que la senescencia inducida por el oncogén BRAF va acompañada de la inactivación de la PDK1 y la activación de la PDP2 de manera simultánea. A través de estos mecanismos, que convergen en la activación de la PDH, se incrementa el metabolismo mitocondrial en la senescencia celular inducida por el oncogén BRAF. Igualmente, en este trabajo se demuestra que la abrogación de la senescencia va acompañada de la reversión del proceso descrito.

Para los autores, la inhibición de la actividad de la PDK1 se perfila como una estrategia crucial para la inducción de la senescencia celular y la regresión de melanomas ya establecidos. Los resultados obtenidos utilizando ratones inmunodeprimidos muestran que la supresión de la PDK1 en líneas celulares de melanoma impide que estas células formen un tumor al ser inoculadas en los animales. Y lo que es todavía más importante: la supresión de la PDK1 en melanomas ya establecidos induce la regresión de estos tumores.

La actividad de esta enzima es determinante en la regulación de la senescencia inducida por el oncogén BRAF, frecuentemente mutado en el melanoma y otros cánceres

“La activación del metabolismo mitocondrial podría favorecer la producción de especies reactivas del oxígeno (reactive oxygen species, ROS), que tienen una importante función señalizadora en el metabolismo celular y se relacionan también con los procesos de senescencia celular, el acortamiento de telómeros y las lesiones en el material genético”, concluyen.

Para la obtención de estos resultados, y tal como explica Vitaly Selivanov, experto en modelización metabólica y coautor del artículo, se ha demostrado “imprescindible el desarrollo de modelos matemáticos para el estudio cuantitativo de flujos metabólicos. Sin este potente análisis matemático, sería difícil entender en profundidad lo que ocurre en la reprogramación del metabolismo celular que permite el crecimiento tumoral”.

Senescencia celular: un freno a la división celular

La senescencia celular, descrita hace más de cuarenta años por Paul Moorhead y Leonard Hayflick, es un mecanismo de protección que impide la proliferación de células potencialmente cancerígenas. Este proceso actúa como un freno molecular a la progresión de células tumorales y puede originarse como respuesta a diferentes factores (oncogén, estrés oxidativo, alteración de los telómeros, etc.).

Tal como explica Marta Cascante, directora del Grupo de Investigación Consolidado de Bioquímica Integrativa de la UB y distinguida con el ICREA Academia 2010, “como respuesta ante la mutación de un oncogén, la célula puede activar mecanismos de protección y entrar en una fase denominada de senescencia inducida por oncogenes que actúa como un mecanismo de defensa o freno a  la progresión tumoral. En este estado, la célula deja de dividirse, manteniéndose en un estado premaligno. Sin embargo, cuando este freno no funciona correctamente, se produce la transformación maligna y puede aparecer un tumor. Identificar cuáles son los mecanismos que regulan este estadio celular es decisivo para evitar la formación del tumor o revertirlo, y para poder definir nuevas estrategias terapéuticas en un futuro”.  

Referencia bibliográfica:

Joanna Kaplon, Liang Zheng, Katrin Meissl, Barbara Chaneton, Vitaly A. Selivanov, Gillian Mackay, Sjoerd H. van der Burg, Elizabeth M. E. Verdegaal, Marta Cascante, Tomer Shlomi, Eyal Gottlieb & Daniel S. Peeper. “A key role for mitochondrial gatekeeper pyruvate dehydrogenase in oncogene-induced senescence”. Nature, 19 May 2013. DOI: doi:10.1038/nature12154http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature12154.html

 

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COMENTARIOS SOBRE EL ONCOGEN BRAF EN GIST

GIST presenta características manchas positivas para el receptor de la tirosina quinasa KIT por inmunohistoquímica. A nivel genómico, las mutaciones en KIT o el receptor de tirosina quinasa de PDGFRA son el sello de este diagnóstico ( Hirota et al. 1998 ). KIT y PDGFRA se mutan en GIST en ~ 85% y ~ 5%, respectivamenteLas mutaciones también rara vez se encuentran en la quinasa de serina-treonina, BRAF (<1%) .

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QUE ES BRAF

BRAF pertenece a una familia de las proteína quinasas  serina-treonina que incluye ARAF, BRAF, y CRAF (RAF1). La quinasas RAF son mediadores centrales en la cascada de señalización de la quinasa MAP y ejercen su efecto predominantemente a través de la fosforilación y la activación de MEK. Esto se produce después de la dimerización (hetero-u homo-) de las moléculas de la RAF. Como parte de la vía de la quinasa MAP, RAF está implicado en muchos procesos celulares, incluyendo la proliferación celular, la diferenciación, y la regulación transcripcional.

BRAF mutante  ha sido implicado en la patogénesis de varios cánceres, incluyendo el melanoma, el cáncer de células no pequeñas de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides papilar, y cáncer de ovario ( Davies et al. 2002).

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Figura 1.
 Esquema de las vías de MAPK y PI3K. Factor de unión  a los receptores de tirosina quinasa resultados en la activación de la vía de señalización  MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK) y la ruta de PI3K (PI3K-AKT-mTOR) del crecimiento. La letra “K” en el esquema indica el dominio de la tirosina quinasa.

Autores: Christine Lovly, MD, Ph.D. , Leora Horn, MD, M.Sc. , William Pao, MD, Ph.D.

 

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Las mutaciones BRAF en GIST

 Las mutaciones somáticas en BRAF se han encontrado en <1% de los GISTAgaimy et al. 2009 ), y son similares a los observados en el melanoma. En particular, las mutaciones de BRAF más comunes son mutaciones de sentido erróneo que introducen una sustitución de aminoácido en la valina 600, en particular, V600E (valina a ácido glutámico). El resultado de estas mutaciones se ha mejorado la actividad quinasa de  BRAF y el aumento de la fosforilación de dianas inferiores, particularmente MEK ( Hubbard, 2004 ).

Como en el melanoma, las mutaciones de BRAF en GIST no se solapan con otras mutaciones oncogénicas que se encuentran en GIST (por ejemplo, mutaciones de KIT o PDGFRA). Mutaciones de BRAF parecen estar asociadas con un alto riesgo de malignidad y la resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa actualmente disponibles para KIT / PDGFRA ( Agaram et al. 2008 ).

Autores: Robert G. Maki, MD , Vicki Keedy, MD, MSCI

 Una mutación BRAF (V600E) en GIST

Localización de la mutación

Quinasa de dominio (exón 15)

La frecuencia de las mutaciones BRAF en GIST

<1%Agaimy et al. 2009 )

Los resultados de mutación V600E en una sustitución de aminoácido en la posición 600 en BRAF, a partir de una valina (V) a un ácido glutámico (E). Esta mutación se produce en el segmento de activación del dominio quinasa (Figura 1). Las proteínas mutantes BRAF han aumentado la actividad quinasa y se transforma in vitro ( Davies et al. 2002 ).

a En un ensayo de fase I, los pacientes con melanoma metastásico cuyos tumores albergaba una mutación V600E BRAF muestra una tasa de respuesta del 81% al vemurafenib (PLX4032), un inhibidor oral disponible de BRAF mutado. La supervivencia libre de progresión estimada fue> 7 meses y no se ha llegado a la supervivencia general en el momento de la publicación del estudio ( Flaherty et al. 2010 ). En el ensayo de fase III aleatorizado de seguimiento comparando vemurafenib a la dacarbazina en pacientes no tratados previamente, el melanoma metastásico con la mutación BRAF V600E, vemurafenib ha mejorado las tasas de supervivencia global y la supervivencia libre de progresión (Chapman et al. 2011 ). La actividad de vemurafenib en BRAF mutante en GIST es desconocida.

 

LOS  GIST CON MUTACIONES EN BRAF NO RESPONDEN AL TRATAMIENTO CON IMATINB Y SUNITINIB

COMENTARIO colectivogist 

ipilimumab y VEMURAFENIB  son tratamientos aprobados para el melanoma y son efectivos para GIST mutación BRAF, mutación resistente tanto a imatinib como a sunitinib.

 

 

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mas información:

 

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3712576/

FUENTE

dora mejias

colaboradora
colectivogist

GASTRECTOMIA Y SUNITINIB (sutent)

21 May

ASCO_logo

COMENTARIOS ASCO 2013

 

La influencia de la resección intestinal en la exposición a Sunitinib en pacientes con GIST

 

Antecedentes:

Los pacientes con GIST tienen a menudo una alteración de la anatomía del tracto gastrointestinal debido a ya sea la resección del tumor primario o la cirugía paliativa.

Se desconoce si tales resecciones gastrointestinales afectan a la exposición a Sunitinib y su metabolito activo SU12662. Estudios anteriores mostraron que la exposición a Imatinib y Nilotinib se redujo en los pacientes con GIST con gastrectomía importante previa. Por lo tanto, postulamos que las resecciones gastrointestinales pueden afectar de manera similar la exposición Sunitinib.

Métodos:

Se realizó un análisis retrospectivo para evaluar el efecto de las resecciones gastrointestinales al exponerse a Sunitinib. Se analizaron los datos farmacocinéticos de 305 pacientes con GIST incluidos en 4 ensayos clínicos de fase I-II. Los pacientes se dividieron en 6 grupos de acuerdo a la cirugía gastrointestinal previa:

1) Gastrectomía Mayor

 2) Gastrectomía parcial

 3) Resección del intestino delgado

4) Combinación de gastrectomía y resección del intestino delgado

5) Resección del colon

6) Controles sin cirugía gastrointestinal previa

Se excluyeron los pacientes con resecciones gastrointestinales inciertas.

La exposición normalizada a dosis (AUC0-24h) de Sunitinib y SU12662 se estimó con un enfoque farmacocinético poblacional utilizando NONMEM.

El análisis de covarianza se realizó para evaluar las diferencias significativas en el AUC entre cada uno de los subgrupos y los controles.

Resultados:

La media geométrica de la exposición total al Sunitinib y SU12662 se redujo en un 21% y un 28% en el subgrupo 4, (n = 8; sunitinib: 931 ng * h/ml (IC del 95%: 676 a 1283) y SU12662: 354 ng * h/ml (IC del 95%, 174-720)) en comparación con los controles (n = 63; Sunitinib: 1177 ng * h/ml (IC del 95%, desde 1097 hasta 1263) y SU12662: 491 ng * h/ml ( IC del 95%; 435-555)), las diferencias son significativas (p <0,05) en la escala log.

Sin embargo, no se observaron diferencias significativas en el total de exposiciones entre cada uno de los otros subgrupos y de control.

Conclusiones:

En los pacientes con gastrectomía combinada y resección del intestino delgado, se redujo la exposición a Sunitinib y SU12662 significativamente en comparación con los sujetos sin cirugía gastrointestinal previa.

Contrariamente a los resultados anteriores para el Imatinib, la gastrectomía por sí sola no parece influir en la exposición Sunitinib. Esto debe tomarse en consideración para el tratamiento de pacientes con GIST que tenían una gastrectomía. En teoría, estos pacientes podrían tener mejores resultados si son tratados con Sunitinib, dado el riesgo de subterapia por baja exposición a Imatinib.

Texto original : http://meetinglibrary.asco.org/content/116273-132
 **Para una mejor compresión de los texto que aparecen en otro idioma, se recomienda usar como navegadorGoogle Chrome

COMENTARIO

 Una gastrectomía total  no disminuye la exposición a Sutent. La gastrectomia total si que disminuye la exposición a imatinib.  Sin embargo, los pacientes que tuvieron una gastrectomía  junto con resección del intestino delgado, sí  que han disminuido  la exposición a Sutent (aproximadamente entre el  20% -25%, aunque la muestra de pacientes a los que ocurrió esto no fué significativa).

FUENTE

Vanessa y Josu

colaboradores colectivogist