MUTACIONES en los codones 557/558 del exon 11

20 May

  

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COMENTARIOS ASCO 2013

 

KIT EXON 11/ CODONES 557-558

Se ha presentado en ASCO 2013 una publicación con el titulo:

“Relación de la topografía del KIT exón 11 alteraciones y el valor predictivo de la SLP en los pacientes con GIST avanzado: Los resultados del estudio prospectivo aleatorizado de fase III  BFR14  de grupo Francés del  Sarcoma”.

Texto original:  http://meetinglibrary.asco.org/content/113981-132
 **Para una mejor compresión de los texto que aparecen en otro idioma, se recomienda usar como navegador Google Chrome

 Conclusiones: A pesar de tener una sensibilidad favorable a imatinib,  los pacientes de GIST que tienen una  alteración genética que implica inicialmente a los codones 557 y 558 desarrollan estadísticamente con mayor facilidad de resistencia secundaria…….

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 COMENTARIOS

En el año 2005, especialistas  del grupo español GEIS ya publicaron el siguiente artículo:

“Las mutaciones que afectan a los codones 557-558 del gen c-KIT indican un mal pronostico en los pacientes con tumores del estroma gastrointestinal con resección completa”: un estudio realizado por el grupo Español de Investigación en Sarcomas( GEIS)  

 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16135486

 

Conclusiónes: Las mutaciones que afectan a los codones 557-558 son relevantes para el pronóstico de RFS en pacientes con GIST. Esta alteración genética crítica debe ser considerada como una nueva variable de estratificación pronostica de ensayos aleatorios a explorar con  mesilato de imatinib en el tratamiento adyuvante en pacientes con GIST.

 

En el año 2007, el doctor Martín Broto, presidente de GEIS, presentó un PowerPoint,  en que  queda constancia que las mutaciones en los codones 557/ 558 de c-kit , tienen peor pronostico.

 POWERPOINT: GIST Factores pronostico en enfermedad localizada.PPSX

  

 En  ASCO 2011 el  Grupo Francés del Sarcoma  presentó en una publicación con el titulo:

 

¿Quiénes son pacientes con GIST avanzado que mejor respuesta tienen a imatinib (IM)?: Los resultados del estudio prospectivo aleatorizado de fase III  BFR14  de grupo Francés del  Sarcoma”.

http://meetinglibrary.asco.org/content/80824-102

 

Conclusiones: Pacientes en buen estado general con un pequeño volumen de los tumores y con una mutación del exón 11 en las proximidades del codón 557-558 confieren  a estos pacientes  una alta sensibilidad a imatinib  y se puede  predecir un resultado prolongado.

 

 DE TODOS ESTOS ESTUDIOS PODEMOS SACAR LAS SIGUIENTES CONCLUSIONES:

  • Tumores gist primarios resecados, mutaciones exon 11, en las proximidades de los codones 557/558, tiene un mayor riesgo de recurrencia.
  • Tumores gist recurrentes, con metástasis, mutaciones exon 11, en las proximidades de los codones 557/558, tienen buen pronostico de respuesta duradera a imatinib.

 

Se puede comparar esta situación con lo que pasa con la mutación D842V en PDGFRA, que no responde al tratamiento con imatinib, pero que no suele dar metástasis.

 Y según otros estudios, tienen peor pronóstico a la respuesta duradera a imatinib las mutaciones próximas a los codones 565-567 y especialmente en los codones 577-579.

 

ADJUNTAMOS EN DOCUMENTO PDF:  DIAGNOSTICO MOLECULAR DE GIST que nos puede ayudar a comprender la situación de los codones en los exon de GIST

FUENTE

Diagnóstico molecular del GIST
José Antonio López-Guerrero
Laboratorio de Biología Molecular
Fundación Instituto Valenciano de Oncología

GLOSARIO

 C-KIT: Este es el gen que codifica para (da el modelo de ADN para la producción de) la proteína KIT que es el receptor del factor de crecimiento. GIST se presenta generalmente de un error en la estructura de la proteína KIT en algunas células intersticiales de Cajal, debido a una mutación en el gen c-kit de control de la formación de la proteína KIT.

 C-kit: El nombre del gen que contiene las instrucciones para fabricar el “KIT” de proteínas. Cuando se hace referencia al gen, “c-kit” es correcta; al referirse a la proteína, la terminología correcta es “KIT”. Cuando un patólogo (usando pruebas de manchas) para la proteína KIT en células tumorales, la prueba es a menudo llamado c-kit o CD117.

KIT: una proteína, expresado en las células intersticiales de Cajal, que regula su replicación, las células GIST por lo general expresan una forma mutada del KIT.

 CD 117/ KIT: (También conocido como KIT, receptor de factor de células madre, y ligando del receptor de acero). CD117 (KIT) es una glicoproteína de transmembrana de la familia de tipo III tirosina quinasa del receptor. KIT es el receptor para el factor de factor de crecimiento de células madre, también conocido como “factor de acero” o “ligando KIT”. Como resultado de la interacción con factor de células madre, KIT inicia esenciales vías de transducción de señales que transmiten señales biológicas para la proliferación celular, supervivencia,  diferenciación y migración. KIT se expresa en casi todas las células progenitoras hematopoyéticas, melanocitos, células cebadas y células intersticiales de Cajal desde el tracto digestivo. La expresión aberrante o las mutaciones del gen c-kit está implicada en la patogénesis de varios tipos de cáncer, incluyendo GIST. KIT es estructuralmente similar al receptor de Crecimiento Derivado de Plaquetas Factor (PDGFR).

 CD 34: CD34 es una glucoproteína transmembrana expresada en las células progenitoras hematopoyéticas de todos los linajes, así como las células pluripotenciales más primitivas madre. CD34 expresión del antígeno es más alta en las células madre más primitivas y se pierde gradualmente como linajes progenitores comprometidos diferenciarse. El antígeno CD34 también está presente en las células endoteliales capilares y en las células estromales de médula ósea. La estructura similar a la mucina de CD34 sugiere un papel en la adhesión ceullar, posiblemente en la adhesión de células progenitoras y células madre a las células del estroma. Alrededor del 70% de los GIST expresan CD34,  icluyendo casi todos los GIST gástricos, pero menos GIST intestinales

 Exon: porción de un gen que contiene información de la secuencia que codifica la secuencia de aminoácidos de una proteína; exones específicos por lo general corresponden a dominios específicos de una proteína.

La información contenida en los genes se divide en diferentes secciones llamadas exones e intrones. Los exones contienen información codificada y los intrones no. Las mutaciones en diferentes exones en el gen ocasionan cambios de forma en diferentes partes del receptor KIT. Las siguientes son mutaciones en los exones del gen c-kit que se sabe ocurren en GIST:

Exon 11 es el exon más frecuentemente mutado en GIST. Mutaciones del exon 11 se encuentran en el 60% de los casos. Las mutaciones en el exón 11 en general responden al tratamiento con Glivec de mejor manera que las mutaciones en otros exon.

Mutaciones en el Exon 9 son la segunda mutación más común. Las mutaciones en exon 9 se encuentran en el 10% de los casos. Sólo se sabe que se producen cuando el tumor primario se origina en el intestino delgado y en el colon. GIST con mutación exon 9 tiene una menor tasa de respuesta a la terapia con Glivec en comparación con las mutaciones del exón 11, pero una mejor tasa de respuesta a Glivec que el c-kit “tipo salvaje” GIST (wild type).

CODON: Un codón es una sola unidad en el código genético, también llamado un triplete, un conjunto de las tres bases adyacentes en el ADN (o ARN). Se compone de una secuencia específica de tres nucleótidos consecutivos que especifican un aminoácido particular en una posición estructural específica en una cadena de polipéptido durante la síntesis de una proteína. Codones también sirven como señales para iniciar o detener la síntesis de proteínas. Un solo exón incluye numerosos codones. En total, hay 43 = 64 combinaciones de codones diferentes. Por ejemplo, la secuencia de ADN ATGGTTCAC contiene el ATG codones, y GTT CTT, que codifican respectivamente para la methonine ácidos amino, valina, prolina y. Por lo tanto, esta secuencia de ADN representa una secuencia de proteína, tres aminoácidos de longitud. ADN se compone de cuatro tipos de bases, y por lo general hay 43 = 64 combinaciones de codones diferentes. 61especificar la incorporación de un aminoácido en una cadena de proteínas, mientras que las tres restantes son codones de parada que señalan el final de una proteína. El código es degenerado, es decir, redundante: es decir, cada aminoácido tiene 8 más de un codón.

 Codón: conjunto de tres nucleótidos (bases del DNA o arn)m) adyacentes que regularmente codifican un aminoácido (o la terminación de una cadena).

FUENTE

colectivogist

 

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2 comentarios to “MUTACIONES en los codones 557/558 del exon 11”

  1. Vanessa 20 mayo, 2013 a 5:01 pm #

    Alguien conoce a qué codones afecta su mutación o es una prueba que no se suele hacer por ahora? No recuerdo que nos comentaran nada aparte del exón, tendré que informarme en la próxima consulta del oncólogo a ver que sabe del tema.
    Gracias Luis por la información, es muy interesante.

    • colectivogist 20 mayo, 2013 a 7:02 pm #

      Estimada Vanesa

      Llevo casi 13 años con Gist, casi 11años en glivec y todavía no sé que exon soy.

      Mi oncólogo dice que como me funciona el glivec 400mg, que no hay que gastar dinero en hacer la prueba de la mutación, cuando falle glivec, me la hará.

      Creo que en estos momentos, por lo menos la prueba de la mutación la hacen de rutina, las mutaciones del exon – codones – hay dos amigas de Bilbao de colectivogist, que sí se las han hecho, depende del hospital y del oncólogo.

      Como no hay un protocolo claro para Gist y para los pacientes toda España, solo hay recomendaciones- ESMO-GEIS- etc, cada hospital y cada oncólogo, hace lo que considera oportuno, o lo que el hospital le deja.

      Un abrazo

      Luis

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